一个小酒馆里两个年轻人兴奋地研究地图，他们计划一场人生旅行，要穿过整个南美，共8000公里，需要四个月，交通工具是一个破旧的摩托车。一位是30岁化学家赛拉，另一个是23岁的沃特，是个麻风病医生。
他们告别家人以后，两个人骑着浓烟滚滚的摩托车就上路了。正在一个乡村土路上狂奔时，车子冲进了路旁的水沟，沃特赶快去救他的小狗，这是他送给女朋友的礼物。
摩托车停在一个大别墅前，这是沃特女朋友家。可是女朋友的父母并不喜欢沃特，女朋友的姨妈一直监视他们的行为。本来准备待两天，到了第六天，沃特才留下狗，塞拉和沃特才离开这个别墅。
骑行了1800公里到了阿根廷的鹰崖。在一处山道摩托漂移，两人摔倒，沃特小腿受伤，两个人只能在此扎营，此处山风太大，在扎帐篷时，帐篷先他们离开这里，飘向远方。他们找到附近的村庄，沃特实话实说，他们帐篷吹走，自己是麻风病医生，获得一个村民的信任，在一处牛棚获得度过一晚。
来到了智利，这里海拔很高，他们已经行驶了2700公里。摩托车在这个地区已经没有办法行驶，大部分时间摩托是借助他们的动力前进的。一天沃特走进智利的一个报社，杜撰他们的故事。说两个阿根廷青年行驶3000公里一路上救治3000多人的麻风病人。
在一个修理厂，他们拿出这张报纸，老板免费修理了他们的摩托车。修理厂老板还邀请他们参加晚上的舞会，由于酒精的作用，沃特和老板的老婆眉来眼去，被发现后，一群人疯狂追打他们。他们驾驶摩托车狂奔，摩托车这次撞到了奶牛身上，他们再一次逃窜。骑行2900多公里后，摩托车也先走他们一步了。
现在，他们只能是走路和搭顺风车相结合。他们前行了3500公里后，到达智利的瓦尔帕莱索，在这里修整一下，沃特收到女朋友的来信，女朋友已经是别人的女朋友了。沃特收到刺激，往沙漠地区走，一路上发现很多印第安人无家可归，被迫去矿上做工，甚至喝水的权利都没有。
他们到了秘鲁的库斯克，已经行进了6900多公里，很难骗到吃的和喝的，一路上只能偷玉米边走边吃。他们看到了印加遗址和马丘比丘遗址的壮阔，他们很认真的记录了当时感受。
一天在利马偷牛奶喝时被秘鲁的一位医学博士发现了。这位博士是秘鲁消灭麻风病负责人，是个理想主义者，三个人相谈甚欢，博士还把自己刚刚写的小说让他们两个人品鉴。两个人在博士这边待了十几天，博士给他们买了船票，临行问他们小说写得怎么样？沃特说:“平淡无奇，您还是做你擅长的事情吧”。博士说:“后会无期！”
他们上了船以后，来到了一个麻风病的村庄，他们在那里做义工，按照规定，白天他们去村里治疗，晚上回到河对岸休息。一天晚上，沃特生日，修女和医生为沃特庆祝，沃特特别兴奋，他来到河边，跳入亚马孙河，一鼓作气游到对岸，和麻风病人拥抱。
旅行12400多公里，在委内瑞拉沃特和塞拉分别。后来塞拉创办了一所大学。沃特加入古巴得革命军，就是后来的切格瓦拉，被逃兵出卖，被玻利维亚政府军杀害，后来切格瓦拉成为很多人的英雄，他的头像被人门印在衣服和背包上，成为人们的信仰。
