近期，美国纪念斯隆凯特林癌症研究所Andrea Schietinger等研究人员合作发现，免疫疗法介导的实体瘤消除需要瘤内免疫三联体。研究结果“Intratumoral immune triads are required for immunotheapy-mediated elimination of solid tumors"发表在期刊《Cancer Cell》上，研究人员证明肿瘤反应性CD4+和CD8+T细胞与抗原呈递细胞（APC）一起形成“三联体”时，CD4+T细胞在实体瘤内介导肿瘤特异性CD8+T细胞重编程，逆转其功能障碍。此外，在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的胸膜间皮瘤患者中，三联体与临床反应相关。这些发现提示CD4+T细胞-CD8+T细胞-APC三联体的形成是提升ACT和ICB对实体瘤功效的关键因素。
研究背景
· CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的重要细胞，但在肿瘤微环境中常常处于功能障碍状态，无法有效清除癌细胞。
· 适应性T细胞治疗(ACT)和免疫检查点阻断(ICB)是两种重要的免疫治疗方法，但它们在实体瘤中的疗效有限。
· CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着多种作用，但其在CD8+T细胞功能障碍中的作用尚不清楚。
研究目的
☆ 探究CD4+T细胞是否能帮助克服CD8+T细胞在肿瘤微环境中的功能障碍。
☆ 确定CD4+T细胞与CD8+T细胞在肿瘤微环境中的空间位置和相互作用对抗肿瘤免疫的影响。
研究技术及结果
1、CD4+T细胞可以预防并逆转CD8+T细胞在实体瘤中的功能障碍（嵌合体模型）
与接受CD4+T细胞联合治疗的肿瘤相比，仅接受CD8+T细胞治疗的肿瘤生长更快，表明CD4+T细胞在肿瘤清除中发挥了重要作用。这表明CD4+T细胞并非直接杀死肿瘤细胞，而是通过与其他免疫细胞相互作用来增强CD8+T细胞的功能。
2、CD4+T细胞通过转录和表观遗传重编程CD8+T细胞，从而实现肿瘤清除（RNA-seq和ATAC-seq）
肿瘤特异性CD8+T细胞的基因表达和染色质开放性发生了改变，导致其功能障碍。而CD4+T细胞可以逆转这些变化，使CD8+T细胞重新获得活性。这表明CD4+T细胞可以通过转录和表观遗传调控来重新编程CD8+T细胞，使其重新获得活性。
3、肿瘤微环境中CD4+T细胞、CD8+T细胞和DC的空间位置对抗肿瘤免疫至关重要（IMC：共定位分析）
研究人员通过IMC技术使用了35个抗体来标记和分析肿瘤组织中的细胞。
研究发现，在接受免疫检查点阻断治疗的患者中，肿瘤组织中“免疫三联体”（CD4+T细胞、CD8+T细胞和树突状细胞共同存在于同一个细胞群体中）的数量与临床反应相关。具体来说，免疫三联体数量较多的患者对ICB疗法反应较好，而数量较少的患者则反应较差。位于“免疫三联体”中的CD8+T细胞表达更高的IFN-γ和Granzyme B，这表明它们具有更强的杀伤肿瘤细胞的能力。免疫三联体”附近的调节性T细胞数量较少，这表明三联体可能有助于抑制调节性T细胞的活性，从而增强抗肿瘤免疫。
另外在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者中，肿瘤中“免疫三联体”的数量与临床反应相关。这表明“免疫三联体”的形成是ICB疗法有效性的关键因素。
研究人员使用了IMC技术来检测肿瘤组织中CD4+T细胞、CD8+T细胞和树突状细胞之间的共定位关系，并量化了“双联体”（CD4+T细胞与树突状细胞）和“三联体”（CD4+T细胞、CD8+T细胞和树突状细胞）的数量。IMC技术的应用使得研究人员能够量化肿瘤组织中“免疫三联体”的数量，并分析这些细胞相互作用对临床反应和细胞功能的影响。
这项研究揭示了CD4+T细胞在抗肿瘤免疫中的重要作用，并为开发新的免疫治疗方法提供了新的思路。三细胞簇的形成可能成为评估ICB治疗效果和预测患者预后的重要指标。未来需要进一步研究CD4+T细胞和triad的机制，以及如何利用这些机制来增强免疫治疗的疗效。
【参考文献】Espinosa-Carrasco G, Chiu E, Scrivo A, Zumbo P, Dave A, Betel D, Kang SW, Jang HJ, Hellmann MD, Burt BM, Lee HS, Schietinger A. Intratumoral immune triads are required for immunotherapy-mediated elimination of solid tumors. Cancer Cell. 2024 Jun 19:S1535-6108(24)00193-4. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.025. Epub ahead of print. PMID: 38906155.
