https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6693937/
皮肤外科杂志。2019年8月；45（8）：1047-1056。
2019年2月28日在线发布 。doi： 10.1097/DSS.0000000000001803
PMCID：PMC6693937
PMID: 30829779
胶原酶溶组织梭菌治疗水肿性纤维硬化性脂膜炎（脂肪团）：一项随机试验
Neil S. Sadick，医学博士，* Mitchel P. Goldman，医学博士，† ‡ § Genzhou Liu，博士，║ Neil H. Shusterman，医学博士，FACP，¶ Michael P. McLane，博士，# David Hurley，医学博士，**和 V. Leroy Young，医学博士††
本文已被PMC 中的其他文章引用。
抽象的
背景
水肿性纤维硬化性脂膜炎（EFP；脂肪团）与富含胶原蛋白的皮下隔膜的增厚和收缩有关。胶原酶溶组织梭菌 (CCH) 可能会破坏富含胶原蛋白的隔膜。
客观的
评价 CCH 治疗 EFP 的安全性和有效性。
材料和方法
在一项随机、双盲研究中，臀部或大腿后外侧有中度或重度 EFP 的女性（即临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表 [CR-PCSS] 和患者报告的光数字脂肪团严重程度量表 [PR-PCSS] 评分为 3至 4，Hexsel 脂肪团严重程度评分≤13）接受最多 3 次皮下 CCH 0.84 mg 或安慰剂注射治疗（第 1、22 和 43 天）。终点包括第 71 天时 2 级和 1 级复合响应者（即 CR-PCSS 和 PR-PCSS 有≥2 级或 ≥1 级改善）的百分比。
结果
375 名女性（平均年龄 46.5 岁；86.4% 白人）被随机分配到 CCH（n = 189）或安慰剂组（n = 186）。在第 71 天，CCH 组 2 级和 1 级复合反应者的百分比（分别为 10.6% 和 44.6%）与安慰剂组（1.6% 和 17.9%；两者p < .001）相比更高。最常见的不良事件与注射部位有关。
结论
与安慰剂相比，CCH 显着改善了 EFP 外观；有必要进一步评估 CCH 的 EFP（脂肪团）。
水肿性纤维硬化性脂膜炎 (EFP)，也称为脂肪团，发生在 80% 至 98% 的青春期后女性中，但在少数男性中1-3；因此，它可能被视为第二性征。它在女性中的优势归因于雌激素（促进成纤维细胞增殖、胶原形成、脂肪生成和脂肪细胞肥大）的作用4以及皮肤真皮和皮下脂肪结构的性别差异。5脂肪团主要位于臀部和大腿外侧3 , 4; 其根本原因尚未完全阐明，但脂肪堆积、激素（如雌激素、雌激素/睾酮比率）、水肿和性别依赖性纤维化被认为有助于和夸大脂肪团的形成。4雌激素、氧化应激和炎症促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的形成，并通过改变局部脉管系统和淋巴引流来影响体液潴留。4这些反过来又会增加脂肪层厚度和水肿，导致皮下成纤维细胞/肌成纤维细胞的机械传导负荷增加，这可能会刺激胶原蛋白沉积增加，并促进将真皮与下面的筋膜联系起来的皮下富含胶原蛋白的隔膜增厚。4 , 6 –9在男性中，隔膜与皮肤表面倾斜， 5从而防止下方组织的挤压。在女性中，隔膜垂直于皮肤表面， 5允许皮下脂肪组织移位。皮下水肿、皮下脂肪挤出以及垂直纤维间隔（缩回真皮）的增厚和缩短相结合，会产生与脂肪团相关的凹陷外观。3 , 8 – 11据推测，胶原隔膜的破坏将纠正脂肪团的轮廓改变，并破坏机械刺激对产生胶原的成纤维细胞的致病性正反馈回路。7
目前的脂肪团治疗针对皮肤和/或皮下特征，但尚未在高质量、大规模、安慰剂对照试验中评估疗效。1外科手术和激光手术可能会去除或破坏脂肪组织、增厚真皮层、切断纤维组织带/隔膜和/或平滑真皮-皮下组织界面以减少凹陷3、12、13；然而，由于局部炎症增加和成纤维细胞重塑的激活，它们可能会增加脂肪团的外观。动力皮下切开术，当用于治疗脂肪团时，1、14、15需要手术切口，这需要局部麻醉并且可能增加感染风险。12, 14皮下切除术也与大量瘀伤和含铁血黄素色素沉着有关，这可能需要几个月才能解决。14无创治疗（例如，局部乳膏、按摩和冲击波疗法）可能会促进淋巴引流，提供暂时的改善，1 , 3 , 16 – 18但它们没有解决其他病理生理机制；深度按摩和激光治疗也与皮肤和皮肤损伤（例如烧伤、皮肤松弛度增加）的风险增加有关。3 , 16
脂肪团管理的另一个问题是缺乏一种普遍接受的标准化措施来评估脂肪团严重程度的改善。1已经开发了几种脂肪团严重程度评定量表，但每一种都有局限性。1 Hexsel 脂肪团严重程度量表 (CSS) 在 18 至 45 岁的 I 至 III 级脂肪团和平均体重指数为 25 的女性中得到验证，但可能很麻烦，因为它包含多个病理评级，并且不评估脂肪团严重程度患者视角。19修改后的调查员全球审美改进量表 (I-GAIS) 和受试者全球审美改进量表 (S-GAIS) 分别要求临床医生和患者根据数字图像之前和之后对脂肪团外观的变化进行评分，这些数字图像是由设计。为了克服这些评估的局限性，我们开发了臀部和大腿特异性临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表 (CR-PCSS) 和患者报告的光数字脂肪团严重程度量表 (PR-PCSS)，以从临床医生和患者的角度评估脂肪团的严重程度使用光数字参考、脂肪团严重程度标签（例如，“轻度”或“中度”）和相应的描述符。20使用 CR-PCSS 和 PR-PCSS 对脂肪团严重程度的评级与脂肪团严重程度的传统测量相关（例如，使用 Hexsel CSS 的 CR-PCSS 和使用 S-GAIS 的 PR-PCSS）。20
溶组织梭菌胶原酶 (CCH) 由 2 种纯化的胶原酶（AUX-I 和 AUX-II）组成，它们在生理条件下水解胶原蛋白，导致胶原蛋白结构（例如，纤维间隔）的破坏。21 CCH 被美国食品和药物管理局批准用于治疗胶原蛋白相关疾病（例如，Dupuytren 挛缩伴可触及的脐带或 Peyronie 病伴可触及的斑块和 ≥30° 的成人开始治疗时的阴茎弯曲畸形）。关于 EFP，1 期研究和 2 期剂量范围研究的结果显示，与安慰剂相比，CCH 可改善脂肪团外观。22 , 23本研究的目的是评估 CCH 治疗脂肪团的疗效和安全性。
方法
学习规划
这项 2b 期、随机、双盲、安慰剂对照试验于 2016 年 2 月至 2016 年 9 月（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02724644）在美国 16 个研究中心进行。该研究是根据国际会议良好临床实践协调指南和赫尔辛基宣言的伦理原则进行的。该研究方案得到了中央机构审查委员会（Quorum，西雅图，华盛顿州）的批准，所有参与的患者都提供了书面知情同意书。
患者人数
在最初的研究访问中，对 18 岁及以上的女性进行了臀部、大腿后外侧或两者的中度或重度脂肪团筛查。为了评估脂肪团的严重程度，拍摄了 4 个脂肪团象限（即可能的治疗区域）的数字图像，左右臀部和左右大腿后外侧各一个。每位患者在电脑显示器上私下查看她的数字图像，并使用 PR-PCSS 对每张图像中她的脂肪团严重程度进行评分（图（图 1A，B）。1甲，乙）。临床医生使用 CR-PCSS 和 Hexsel CSS 评估脂肪团严重程度；他们实时评估了相同 4 个可能的治疗区域的脂肪团外观，同时以放松的站立姿势观察每位患者（图（图11甲，乙）。19治疗区域≥1 且 PR-PCSS 和 CR-PCSS 评分为 3 或 4（即中度或重度脂肪团）和 Hexsel CSS 评分≤13 的患者被纳入研究。每名患者的一个臀部或大腿有中度或重度脂肪团，使用交互式网络响应系统随机分配接受治疗。前一年在指定治疗区域内接受过吸脂术的患者以及在指定治疗区域内接受过中胚层疗法、射频设备治疗、激光治疗或手术（例如皮下切除术）的患者被排除在进一步参与之外。研究期间不允许患者开始剧烈运动、锻炼活动或减肥计划。
图1。使用 PR-PCSS 和 CR-PCSS 评估臀部 (A) 和大腿 (B) 的脂肪团严重程度。CR-PCSS，临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表。© 2017 Auxilium Pharmaceuticals, LLC。版权所有。
治疗
在第 1 天，在治疗给药前，确认分配的臀部或大腿的资格，并且患者被随机分配（每个站点内的比例为 1:1；使用交互式网络响应系统和块大小为 4 分配治疗）接受CCH (EN3835) 0.84 mg 或安慰剂。在指定区域内，临床医生确定了当患者处于放松、站立位置时可见且清晰可见的用于治疗的凹坑。
除非在指定的治疗区域内没有明显的可治疗的酒窝，否则每位患者接受相隔约 21 天（即第 1、22 和 43 天）的 3 次治疗；在这种情况下，脂肪团严重程度在 CR-PCSS 上被评为 0（“无”）。在每次治疗期间，患者在指定区域内接受 12 次皮下注射 0.3 mL CCH 0.84 mg 或安慰剂。CCH 的剂量是根据 2a 期数据选择的，该数据表明 0.84 mg CCH 可最大程度地改善脂肪团，并且具有与较低 CCH 剂量（0.06 和 0.48 mg）相当的安全性。22
当患者处于俯卧位时，每次注射以三个 0.1 毫升的等分试样进行给药。将凹坑内的注射部位定位为相距约 2 cm，并将 CCH 作为垂直于皮肤的一个等分试样和与垂直轴左侧或右侧成 45° 角的 2 个等分试样输送到该区域。治疗后，患者保持俯卧位（≥5分钟）并观察30分钟。如有必要，将无菌敷料应用于注射部位。当天晚上，患者被指示去除敷料。
评估和研究终点
在筛选时、第 1、22 和 43 天治疗前以及第 71 天（治疗后 28 天）使用 CR-PCSS、PR-PCSS 和 Hexsel CSS 评估脂肪团严重程度。I-GAIS、S-GAIS 和患者满意度评分在第 71 天完成。对于患者满意度，患者对治疗结果的总体满意度从 +2（非常满意）到 -2（非常不满意）的 5 分制评分. 主要终点是第 71 天复合 2 级响应者（CR-PCSS 评分和 PR-PCSS 评分从基线 [第 1 天] 改善≥2 级的患者）的百分比。达到复合 ≥1 的患者百分比第 71 天 CR-PCSS 评分和 PR-PCSS 评分较基线水平的改善是次要终点。CR-PCSS 或 PR-PCSS 评分（主要复合终点）从基线改善 ≥2 级且 CR-PCSS 或 PR-PCSS 评分从基线改善 ≥1 级（次要复合终点）的患者百分比) 也进行了评估。其他次要终点包括 Hexsel CSS 总分从基线到第 71 天的变化、在 I-GAIS （I-GAIS 反应者）上将患者脂肪团评为至少“改善”的调查人员百分比，或在第 71 天的 S-GAIS（S-GAIS 响应者），以及患者对治疗的满意度评分。从第 1 天开始，在整个研究过程中监测不良事件 (AE) 和抗 AUX 抗体。其他次要终点包括 Hexsel CSS 总分从基线到第 71 天的变化、在 I-GAIS（I-GAIS 响应者）上将患者脂肪团评为至少“改善”的调查人员百分比，或在第 71 天的 S-GAIS（S-GAIS 响应者），以及患者对治疗的满意度评分。从第 1 天开始，在整个研究过程中监测不良事件 (AE) 和抗 AUX 抗体。其他次要终点包括 Hexsel CSS 总分从基线到第 71 天的变化、在 I-GAIS （I-GAIS 反应者）上将患者脂肪团评为至少“改善”的调查人员百分比，或在第 71 天的 S-GAIS（S-GAIS 响应者），以及患者对治疗的满意度评分。从第 1 天开始，在整个研究过程中监测不良事件 (AE) 和抗 AUX 抗体。
统计数据
样本量计算使用基于第 2a 期研究数据的第 71 天的预期复合反应百分比。22主要疗效分析在意向治疗 (ITT) 人群中进行评估（所有患者被随机分配到接受≥1 次研究药物注射的治疗）。次要疗效分析在改良 ITT (mITT) 人群（即完成≥1 次治疗后 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评估的 ITT 人群中的患者）中进行。在接受≥1次研究药物注射的所有患者（安全人群）中评估安全性参数。复合反应者（主要疗效终点）和次要分析反应者的百分比（即 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分从基线改善≥1 级和≥2 级，以及 I-GAIS 和 S-GAIS 评分为使用 Cochran-Mantel-Haenszel 检验对至少 1 个 [“改进的”]) 进行了比较，并针对研究中心进行了调整。
结果
在筛选的 489 名患者中，375 名患者（CCH 0.84 mg，n = 189；安慰剂，n = 186）被随机分配接受治疗，并包括在 ITT 和安全人群中（图（图2），2)，361 名患者（CCH 0.84 mg，n = 177；安慰剂，n = 184）被纳入 mITT 人群。各组之间的人口统计和基线特征大致相似（表（表格11).
图 2。患者处置。AE，不良事件；CCH，胶原酶溶组织梭菌；ITT，意向治疗。
表格1。人口统计和基线特征（ITT 人口）
在第 71 天，接受 CCH 治疗的患者（10.6%）的 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分（复合反应）均显着高于接受安慰剂治疗的患者（1.6%；p < .001； ITT 人群；图图 3）。3）。此外，在第 71 天，CCH 组中 44.6% 的患者在 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分方面都有 ≥1 级的改善，而安慰剂组中只有 17.9% 的患者（p < .001；mITT 人群） ; 数字图 3）。3）。复合反应的照片示例显示 CCH 治疗后的拓扑差异（例如，较浅的酒窝）与无改善（安慰剂；图图 4A-C)。4A-C)。此外，在第 43 天（p ≤ .05）和第 71 天（p < .001；桌子表 2)。2）。从基线改善≥1 级的患者百分比也观察到显着的组间差异（p < .001）。这些显着差异在 CR-PCSS 评级的第 22 天、第 43 天和第 71 天（所有p < .001）和 PR-PCSS 评级的第 43 天和第 71 天（两个时间点的p < .001）都注意到了。Hexsel CSS 分数从基线到 CCH 的第 71 天稳步提高，从第 22 天开始有显着差异（表（表 2）。2）。与 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分的结果一致，CCH 组中明显更大比例的患者在第 71 天时 I-GAIS 和 S-GAIS 评分≥1，表明脂肪团严重程度“得到改善”，“很多从基线改善”或“非常改善”（与安慰剂相比，p < .001；表表 2)。2）。CCH 治疗组的大多数患者（62.9%）对治疗“满意”或“非常满意”，而安慰剂组只有 35.9%（图（图55).
图 3。复合响应者。复合反应定义为第 71 天 CR-PCSS 和 PR-PCSS 评分从基线（第 1 天）改善≥2 级或≥1 级改善。ITT 人群：CCH，n = 189；安慰剂，n = 186。mITT 人群：CCH，n = 177；安慰剂，n = 184。CCH，胶原酶溶组织梭菌；CR-PCSS，临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表；ITT，意向治疗；mITT，改良意向治疗；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表。
图 4。CCH 0.84 mg 复合反应与无改善（即安慰剂反应）的照片。基线和第 71 天照片显示 2 级复合反应 (A)、1 级复合反应 (B)，CR-PCSS 或 PR-PCSS (C) 没有改善。注意 CCH 治疗后凹陷的视觉改善。CCH，胶原酶溶组织梭菌；CR-PCSS，临床医生报告的光数字脂肪团严重程度量表；PR-PCSS，患者报告的光数字脂肪团严重程度量表。
表 2。脂肪团严重程度附加测量的单独改进（mITT 群体*）
图 5。患者对治疗的满意度（mITT 人群）。CCH组2例患者和安慰剂组3例患者未完成满意度调查。CCH，胶原酶溶组织梭菌；mITT，改良的意向治疗。
CCH 一般耐受性良好。CCH 组中少数患者 (3.7%) 因 AE 停药（表（表3）。3）。两个治疗组均未报告与治疗相关的严重 AE。在第 72 天，一名接受 CCH 的患者发生了一次严重的 AE（自然流产），但研究人员认为该患者与治疗无关。大多数 AE 的强度为轻度或中度（CCH 和安慰剂组分别为 92.3% 和 96.2%）。两组中最常见的治疗中出现的 AE 是注射部位瘀伤和注射部位疼痛（表（表3）。3）。在第 71 天，所有接受 CCH 并接受免疫原性测试的患者（ AUX-I 为n = 165， AUX-II 为n = 164）都有针对 AUX-I 和 AUX-II 的抗体；然而，中和抗体阳性的患者百分比为 22.5% 中和抗 AUX-I（40 名测试患者中的 9 名）和 7.5% 中和抗 AUX-II（40 名测试患者中的 3 名）。在 CCH 治疗组中未观察到超敏反应。
表3。不良事件（安全人群）
讨论
与安慰剂相比，在 43 天内每 3 周注射一次 CCH 0.84 mg 可显着改善中度至重度脂肪团外观。临床医生 (CR-PCSS) 和患者 (PR-PCSS) 都报告了这种改善。尽管最近开发了 CR-PCSS 和 PR-PCSS 来评估脂肪团的严重程度，但通过使用这些量表所揭示的改善反映了已建立的严重程度测量（即临床医生报告的 Hexsel CSS 和 I-GAIS，以及患者报告的 S-盖斯）。
大多数接受 CCH 的患者对他们的结果非常满意/满意。CCH 治疗不需要在治疗后改变身体活动或使用其他针对纤维间隔的脂肪团疗法（即动力皮下切除术）所需的压缩衣。24 CCH 通常耐受性良好，大多数 AE 位于注射部位。对于>95% 的接受 CCH 的患者（ n = 7 名患者中止；3.7%），不良事件并未导致研究中止。尽管 CCH 组中所有接受检测的患者都产生了 AUX 抗体，但在 CCH 治疗组中未观察到超敏反应。此外，每个方案都不需要疼痛管理或压缩服装来减轻肿胀。
目前没有被普遍接受的脂肪团严重程度的标准化测量，但临床试验中使用了几种严重程度评定量表（例如，改良的 Hexsel CSS、I-GAIS 和 S-GAIS）。CR-PCSS 和 PR-PCSS 是根据美国食品和药物管理局关于患者报告结果测量的指南开发的，并通过使用光数字量表为临床医生和患者评估提供手段来解决上述严重程度量表的局限性。在一项单独的相关性分析中，结合了当前试验的 CCH 组和安慰剂组（N = 1,500 评分）的数据，将使用 CR-PCSS 和 PR-PCSS 对脂肪团严重程度的评分与来自脂肪团严重程度的既定测量值（即， Hexsel CSS、I-GAIS 和 S-GAIS）。20在第 71 天观察到CR-PCSS 和 Hexsel CSS 评级 ( p < .001) 以及 PR-PCSS 评级与 S-GAIS 上的美学变化( p < .001) 之间的统计显着相关性， 20表明该能力测量脂肪团严重程度的 CR-PCSS 和 PR-PCSS 与目前使用的量表相似。此外，使用 CR-PCSS 和 PR-PCSS 获得的评分相互关联，以评估臀部和大腿区域的改善 ( p < .001)，20进一步支持这两项措施的有效性。对于所有检查的脂肪团严重程度量表（CR-PCSS、PR-PCSS、Hexsel CSS、I-GAIS 和 S-GAIS），用 CCH 治疗观察到脂肪团严重程度的统计学显着改善强化了 CR-PCSS 和 PR-PCSS 的事实充分评估脂肪团的严重程度。
研究结果共同表明 CR-PCSS 和 PR-PCSS（复合终点）≥1 水平的变化具有临床意义。与安慰剂组相比，CCH 组达到这一复合终点以及每个单独组成部分的患者百分比显着更高（p < .001）。此外，达到个体终点（即 CR-PCSS 或 PR-PCSS ≥ 1 级改善）的患者百分比的显着组间差异反映了使用其他临床医生（即 Hexsel CSS 和 I -GAIS) 和研究结束时的患者 (S-GAIS) 评分 ( p< .001 与基线 [Hexsel CSS] 或安慰剂 [I-GAIS 和 S-GAIS]）。尽管需要进一步的研究来确定脂肪团的最小临床重要差异，但数据支持 CR-PCSS 和 PR-PCSS ≥1 级的改善具有潜在的临床意义。
本研究的优势包括其随机、安慰剂对照、双盲设计，包括大量患者（n= 375），并使用多个经过验证的患者和临床医生报告的量表评估脂肪团严重程度的改善。然而，该研究受限于其同质的患者群体（例如种族）、仅评估具有中度至重度脂肪团的患者以及缺乏非主观终点。此外，研究的某些方面（例如，酒窝标记、注射技术、治疗后护理）尚未彻底优化。在未来的研究中，额外的评估，例如使用生物物理测量来定量评估皮肤质量的变化（例如，cutometer 测量）或地形分析将提供信息，特别是考虑到患者和临床医生对脂肪团严重程度的评级可能受到主观影响评估非脂肪团引起的皮肤异常（例如，继发于皮肤松弛的褶皱或皱纹）。总之，这项 2 期研究表明，与安慰剂相比，CCH 治疗的临床医生和患者对 EFP（脂肪团）外观的评分显着改善。总体而言，CCH 治疗耐受性良好，患者因 AE 停药的比例较低。有必要对 CCH 治疗脂肪团进行额外的临床评估。
致谢
Mary Beth Moncrief 博士和 Jillian Gee 博士（Synchrony Medical Communications, LLC, West Chester, PA）得到 Endo 的报酬，与作者合作撰写本文。数据的发布和解释的最终内容完全由作者决定。
脚注
由宾夕法尼亚州马尔文的 Endo Pharmaceuticals Inc. 提供支持。NS Sadick 已获得 Endo Pharmaceuticals Inc. 的研究资助，并曾担任 Endo Pharmaceuticals Inc. 的顾问。 MP Goldman 已获得 Endo Pharmaceuticals Inc. 的研究资助。 G. Liu 是 Endo Pharmaceuticals Inc. 的员工，位于宾夕法尼亚州马尔文。NH Shusterman 是宾夕法尼亚州马尔文 Endo Pharmaceuticals Inc. 的前雇员。MP McLane 和 D. Hurley 是宾夕法尼亚州马尔文 Endo Pharmaceuticals Inc. 的员工。VL Young 报告担任 Endo Pharmaceuticals Inc. 的调查员并接受 Endo Pharmaceuticals Inc. 的注册和差旅费。技术编辑和医学写作协助由 Synchrony Medical Communications, LLC 的 Mary Beth Moncrief 博士和 Jillian Gee 博士提供，宾夕法尼亚州西切斯特，在作者的指导下。
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