--一位临床医生的首届临床基因检测标准和规范专题研讨会会后感想
原述：中信湘雅生殖与遗传专科医院 中信湘雅医院科研部 胡亮
在10月28日举办的首届临床基因检测标准和规范专题研讨会上，有一位专程从湖南到深圳参加研究会的医生朋友，对几个关键问题有自己的看法。
基因检测的意外发现，是否需要报告；
阴性结果和检测能力水平有无关系；
原始数据到底该不该给。
由于当天的时间关系，这些问题在会议期间没有足够的时间展开讨论，而笔者刚好看到了这位医生一些观点，所以想再接着深入了解一下。
笔者要到了这位医生的电话，和对方进行了交流。经过沟通，笔者觉得这位医生讲的很有道理，而且是从来没有想透的问题。所以很想拿出来，和大家一起分享。
这三个问题，从业界的反映看，大部分朋友可能是这样理解：
1：基因检测的意外发现，是否需要报告
不需要。有的专家认为，基因检测的报告，要有针对性。这就好比，去医院看病，如果检查糖尿病，就去挂糖尿病的号而不是妇科的号一样，因为涉及到的专业医生不一样。
所以，很多人认为，基因检测报告，是需要和表型和疾病紧密相关的。如果把对表型无关的致病位点也列进来，就会导致患者一些不必要的担心和疑虑，也增加了解释的难度。
2：阴性结果和检测能力水平有无关系
有了阴性结果，是客观事实，和检测能力水平无关 。而且，对于患者来说花了钱进行基因检测，就是为了希望拿到阴性结果，这样才放心。
3：原始数据到底该不该给
目前大部分专家的意见是不要给。一方面，数据量比较大，大部分人也看不懂。另外一方面，容易产生纠纷。
以上三点，几乎是大部分同仁的看法。我自己在没有和这位医生朋友交流之前， 也是这样认为的。
但是我的这位医生朋友，他的观点略有不同。因为他考虑的是植入前遗传学诊断（PGD）这个比较特殊的方向。
植入前遗传学诊断（PGD）技术我们可以再复习一下，指在体外受精过程中，对具有遗传风险患者的胚胎进行植入前活检和遗传学分析，以选择无遗传学疾病的胚胎植入宫腔，从而获得正常胎儿，避免将可能致病或致残的遗传变异传给下一代。
PGD和其他基因检测的不同在于，其他疾病（比如神经疾病,代谢障碍等）是已经确定表型了，但是PGD诊断的时候，对医生的要求不一样：
正如中信湘雅的李秀蓉老师所言：“除了要保证临床上已经诊断清楚的病，如果发现该夫妇还有其它严重遗传病的致病变异携带，是有可能同时PGD的。大概谁也不愿意做PGD的夫妇生的孩子避免一种遗传病又发生另一种可能避免的严重遗传病。”
首先，其他疾病都是出现了表型以后才去医院进行诊断。
但是PGD是对有遗传病家族史，生育的孩子患有恶性疾病，线粒体疾病或者疾病携带者人群，为了避免出现具有遗传风险的表型的出现而执行的诊断和干预，也就是对还没有出现的将要成为胚胎的对象进行的诊断干预。
其二，其他疾病表型疾病是确定的，因为是实实在在能够观察到的。只要临床专家在这个领域待了足够的时间，他完全有可能提供足够的表型关键词供基因检测分析人员出具针对性的报告。然而对于PGD，它涉及到的表型和疾病，是不分研究领域的，医院挂号都是PGD方向。
其三，对于做PGD的家庭来说，面对的不光是基因检测和手术的费用和难度，周期时间，女性身体的不适，后遗症，成功率，还要关心种植成功以后，胎儿是否没有其他异常，因此错漏检查对患者家庭的风险是非常巨大的。
这样造成的基因检测的特殊性在于：
1 其他领域疾病的医生，可以很完整的提供最准确的表型或者疾病的关键词，供第三方基因检测公司出具针对性的报告。
但是对于PGD来说，又要保证提供了诊断清楚的病，同时对于其他严重的携带，也不可以忽视。要对PGD方向的临床医生提出足够的提示，以尽可能降低致病或致残的遗传变异传给下一代的概率。
有很多表型医生没有拿到诊断报告或者不了解的，比如某个携带者原本有20个表型，但是对于医生来讲，在实际的工作中，也许只诊断出来了五六个，或者由于基因缺陷诊断要考察的疾病太多，他们只接触过20个表型的一部分，没有接触过其他，医生正是需要足够的提示来注意和避免致病的遗传变异，而不光是检测报告中提示，某个变异涉及到了您提供的表型或者疾病关键词，然后给出链接，报告就结束了，他们对报告的提示需求要更大一些。
正是因为PGD的医生不只是专攻某个疾病领域的，很有可能需要对其他的领域有更多了解，那么这个检测报告如果给了足够的提示，也会帮助医生们做出更多的诊断，而不是一个个的再去网上查。
专业的人做专业的事情 ，各司其职是对的，临床决策交给医生也是对的。但是是建立在医生尽可能的掌握了最完整的信息为基础的。对于PGD来说，如果错了漏了，对患者家庭造成的影响是不可挽回的。
所以，基因检测的意外发现，对于PGD来说，是需要报告的。至少，是需要向PGD遗传咨询的医生报告的。
2 PGD的特殊性还有一点不可忽略：PGD的成功是建立在对患者的遗传疾病精确诊断的基础之上的。目前一些全外显子组测序汇报的是阴性结果，除了技术层面的影响，另一个需要注意的就是胚胎的镶嵌现象。胚胎镶嵌可能是减数分裂或受精后的有丝分裂错误的结果。在测序中，如果有可能，这个是需要分辨出来的。
就目前而言，全外测序，对于检测到的变异信息，一些第三方公司只提供可能的致病基因，纯合，杂合等。但这些其实对PGD临床的医生是不够的，他们还想知道，在全外测序中检测不到、覆盖度不够的基因和区域，相关基因突变read depth和突变检测到的百分比等比较基础的信息。这对于镶嵌或者de novo的辨别，以及全外显子组检测阴性结果的进一步分析和处理有重要参考价值 。20个Reads,和200个reads，结果的可说服性是不一样的。
说到阳性率， 有些报告发现阳性率比较低。虽然从出报告的角度 ，只提供觉得有把握的，不要把没有把握的结果提供给病人是对的。但是，如果需要这个报告的人，不是病人，而是医生的话，那么应尽可能多的让医生多了解这个病人的情况，然后由这个医生再去决定，哪些该给病人讲，哪些不应该给病人讲。
如果阳性率比较低，那就有两个可能。大家常常提到的是，无关的就不要添堵了。
另外一个可能性是，有些基因，测序难度比较高，有很大的重复区域，所以覆盖得并不好。那这些情况也被QC掉了。往往这些区域，其实是需要通过一代测序以及其他手段进一步去验证的。
但是如果说报告里只告诉医生，测到哪些，质量多么在漂亮，而没有告诉医生，到底是因为什么原因把一些位点过滤了，那么遗漏的可能性就特别大。到底哪些要去做验证？医生无法下手。
PGD医生是很希望通过测序，来找到致病变异，目的是尽量避免把致病变异带给下一代。对他们而言，阳性率的发现就代表了帮助患者家庭可以绕过的坑。
至于说花了钱， 总得出些东西。所以如果从测序结果中找到了致病位点，哪怕是和表型无关的，也列进来，对花钱有个交代这样的想法不是不存在。
但对于PGD医生来说，这些问题和医生要替患者家庭考虑到的责任压力，产妇的生理和心理上受到的不适，手术的成功率，相关的周期和费用来说，几乎可以忽略不计。
3 所以为什么会有临床医生需要原始数据？
因为我们的报告规范化，还有很长的一段路要走，目前的报告实际上有许多需要提高的地方，比如报告给的不详细，医生想看看没有体现在报告里的内容，来支持或者反对自己的一些假设。
数据不给病人，但是不代表数据不给医生。
站在第三方检测的角度 ：自己拿到数据也不会分析，找到其他人分析后，与原始分析结果不一致这会产生很多纠纷这种情况不是不存在。
但是也不可忽略这个因素：
站在医生的角度，不是医生不相信出报告的人，而是有些东西，就是需要核实，需要进一步验证，有些甚至要把VCF或者BAM文件调取出来，到可视化工具里面看一下。尤其是对于de novo和嵌合体的识别来说尤其关键。
完全依靠第三方检验是不合适的。因为个性化的要求比较多，完全依赖不现实，而且，就像游侠老师讲过的，医生如果有兴趣的话也可以自学生信分析和遗传，这样的话，自己分析心里更有底。
那拿到最真实的数据去练手和提高，复盘，那样掌握起来不就更快嘛。
此外，分析报告能够提供的信息毕竟有限，就像很多老师讲的，很多单位只提供表型相关的分析结果，其他无关的并不会体现在报告上。但是变异的数据库是在不断发展的，好多变异随着数据库的信息增长，以前被认为是致病的后来被认为是良性的情况也是有的。那么如果数据在临床医生手里，也有利于在回访中为患者家庭提供更多的指导。
患者家庭做完PGD，医生的任务也没有结束，还会涉及到回访和回顾。如果只有当前手里的报告，是给不出额外提示的。
每个人所遇到的病例具体情况，是不一样的，如果哪一天想做一个回顾性的分析，想从茫茫的数据中，发现这些病例以前没有发现的现象，比如某个表型，虽然自己15年的时候没有遇到，但是16年的时候却遇到了，如果有这样的提醒，那么就会在回访的时候，把新的发现也让15年的病患家庭得到实惠。
医生和患者是不同的群体，对于基因检测的诉求是不同的。
对于患者来说，需要用最通俗的语言告诉这个患者最精准的信息，但是对于医生来说，如果检测报告是第三方出具给医生的，那么医生是有权利知道更多的检测信息，至于这个检测报告，到底应该透露到什么程度，哪些不应该讲，应该是由医生决定。
既然当初选择了第三方检测机构，已经表明了对机构的信任。那么第三方机构也应该去信任医生。
如果是PGD方向的医生意愿，那么鉴于这个方向对医生的要求和其他科不一样，第三方检测机构，笔者和医生的观点一致，建议提供。在数据理解上，面对一些不一致的地方，还是要开放心态，充分和医生做好沟通，因为第三方机构面对的其实不是医生的不理解和疑问，或者是自身口碑的问题。
我们要理解医生的责任。医生要面对的不光是几千块的基因检测费那么简单，而是要尽自己最大的可能，把患者家庭的社会和经济压力，产妇生理心理的痛苦，手术成功率，家庭下一代恶性疾病的概率降到最低。
也许你会说，给了数据，就能规避这些风险了吗？
当然，风险仍然存在。但是什么都是一步步来的。如果开放数据有助于PGD方向的医生更加合理的安排下一步的手术决策，而且这个决策决定了这个患者家庭的未来，那么就应该提供。
所以说，在制定一些行业规范的时候，要充分考虑到送检医生的目的，根据这个目的来进一步细化和区分规范适用的场景。尤其是涉及到PGD这个方向，医生要考虑的不光是已经出现的表型。社会和医院对他们提出的要求更多，他们要帮助患者家庭躲过一切可能躲过的雷。所以不能一刀切。
本文是根据中信湘雅医院的胡亮医生口述总结，和原话有一定出入。如果大家有什么意见和建议，欢迎一起交流。
文字归纳：上海康昱盛信息科技有限公司 王玲
