Cancer Cell | 第二代抗组胺药改善免疫治疗预后

原创 图灵基因 图灵基因 2021-12-06 10:56

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由德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的科学家领导的研究表明，一种非处方的第二代抗组胺药物可以改善癌症患者的预后，这些癌症患者使用抗PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗多种不同类型的癌症。研究人员在研究几十种常用药物对检查点抑制剂疗效的影响时发现了这一点。对患者资料的回顾表明，对于某些肿瘤类型，除了接受免疫治疗外，服用H1抗组胺药与提高总体生存率显著相关。在啮齿动物中进行的临床前研究表明，组胺受体H1（HRH1）在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中起作用，以抑制肿瘤微环境中的T细胞活化。

如果在临床试验中得到复制，这些发现可能会指向靶向HRH1，结合检查点阻断，作为克服免疫疗法耐药性和改善患者预后的一种方法，特别是对于那些已经存在过敏症或高血浆组胺水平的患者。“在寻找可能影响免疫治疗反应的因素时，我们惊讶地发现抗组胺药，一种过敏反应的调停者，与显著改善患者预后相关。”研究共同负责人、分子与细胞肿瘤学讲师Yi Xiao博士说，“仔细观察这种关系，我们发现组胺通过其受体HRH1，可以促进癌细胞的免疫逃避和对免疫疗法的抵抗。”

共同资深作者、德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系教授兼临时主席Dihua Yu医学博士补充说：“我们相信，如果在前瞻性临床研究中得到验证，我们的研究结果可能会对临床实践产生影响。例如，我们的研究表明，在免疫治疗之前，检测患者的血浆组胺水平可以帮助医生确定患者是否可以从抗组胺治疗中受益。”

Xiao、Yu 及其同事在《Cancer Cell》上的一篇题为“The allergy mediator histamine confers resistance toimmunotherapy in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor H1”的论文中报告了他们的发现。他们在论文中得出结论，“…癌症患者中预先存在的过敏或高组胺水平可抑制免疫治疗反应，值得前瞻性地探索抗组胺药物作为组合免疫治疗的辅助剂。”

作者指出，T细胞介导的免疫在宿主抵御癌症的过程中起着关键作用，但癌细胞可以与肿瘤免疫微环境共同进化，并制定策略来逃避T细胞免疫攻击和破坏。因此，“重振”抗肿瘤免疫仍然是一个尚未解决的挑战。免疫检查点抑制剂是一种免疫疗法，其作用是阻断调节T细胞活性的某些检查点蛋白，释放T细胞以产生抗肿瘤反应并清除癌细胞。检查点阻断为许多患者提供了持久的反应，但并非所有患者都能受益。“抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1抗体作为免疫检查点阻断（ICB）疗法，在一部分癌症患者中产生了显著的临床益处和持久的反应。”作者指出，“然而，许多癌症患者无法从这些治疗中受益，要充分发挥免疫疗法的潜力是非常具有挑战性的。”因此，科学家们希望更好地了解可能导致免疫疗法敏感性或耐药性的因素。

为了尝试深入了解可能影响癌症患者对免疫疗法反应的因素，研究小组通过对接受免疫检查点抑制剂治疗的MD Anderson患者的临床数据进行回顾性分析，研究了40种常见药物对检查点抑制剂疗效的影响。他们考虑的药物包括抗酸剂和消炎药等非处方药，以及抗生素和类固醇等处方药。

他们对患者电子健康记录的回顾表明，在接受免疫治疗的黑色素瘤或肺癌患者中，同时使用靶向HRH1的抗组胺药与显著改善生存结果相关。乳腺癌或结肠癌患者也表现出类似的趋势，尽管由于样本量相对较小，数据没有达到统计学意义。

“令人惊讶的是，我们发现抗组胺药与显著改善的临床结果相关，抗组胺药可能通过增强抗肿瘤免疫来实现这一点，提出了一个有趣的问题：阻断组胺与组胺受体结合的抗组胺药如何影响抗肿瘤免疫？”研究人员写道。

第二代H1抗组胺药包括西替利嗪（Zyrtec）、氯雷他定（Claritin）和最近的非索非那定（Allegra）。这些阻断免疫细胞释放组胺的药物被广泛用于癌症患者，不仅可以缓解过敏症状，还可以防止恶心和呕吐。然而，组胺的作用以前并未与癌症结果直接相关。“一般来说，组胺和组胺受体在癌症发展中的作用尚不清楚。”作者指出。事实上，研究人员评论说，之前针对癌细胞组胺受体表达的研究已经导致了“有争议”的发现，即HRHs可能促进或抑制癌症生长。此外，他们还指出，“……过敏反应会释放大量组胺，每年影响数千万人，但尚未研究过敏对癌症和癌症治疗的潜在影响。”

利用癌症基因组图谱和其他公开的癌症患者数据，研究小组随后发现，肿瘤中HRH1的高表达与T细胞功能障碍的标志物、对检查点抑制剂的不良反应以及较差的生存结果相关。为了阐明HRH1及其配体组胺对免疫反应的可能作用，研究人员发现这两种蛋白质在肿瘤微环境中升高，但它们似乎并非来自同一来源。HRH1不存在于癌细胞中，但在肿瘤微环境中被称为M2样巨噬细胞的某些类型的TAM中高度表达，这有助于免疫抑制。相反，癌细胞似乎是患者样本和癌细胞系中组胺水平升高的主要来源。

在临床前模型中的进一步研究表明，通过基因敲除或抗组胺治疗来阻断巨噬细胞上的HRH1会降低TAM的免疫抑制活性，导致T细胞活化增加并抑制肿瘤生长。为了了解TAM中的HRH1如何影响T细胞活性，研究人员评估了巨噬细胞上的其他调节受体。他们发现阻断HRH1活性会降低VISTA的膜定位，VISTA是一种已知可抑制T细胞活化的抑制性受体。此外，阻断HRH1还引起基因表达的广泛变化，导致从M2样特征转变为与M1样巨噬细胞一致的更促炎症状态。集体机制数据表明，HRH1在TAM中起作用，促使细胞进入免疫抑制M2样状态，并增加抑制性检查点VISTA的膜表达，最终导致T细胞功能失调和抗肿瘤反应受到抑制。

在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中的进一步实验表明，与单独使用检查点阻断剂相比，将抗组胺药与检查点阻断剂相结合可提高治疗效果并延长生存期。有趣的是，抗组胺药在临床前模型中获得了与抗VISTA抗体治疗相似的反应，目前正在临床试验中对其进行评估。

研究人员使用过敏性疾病的临床前模型来研究对肿瘤进展的影响。他们发现，在诱发过敏后，组胺水平和肿瘤生长与对照组相比有所增加。然而，这些影响可以通过抗组胺药治疗逆转。同样，研究人员证明了癌症患者的血浆组胺水平与对免疫检查点抑制剂的反应之间存在相关性。这些发现表明，过敏或癌细胞产生引起的组胺水平升高可能有助于抑制抗肿瘤反应。“我们惊讶地发现，与正常细胞相比，我们测试的几乎所有癌细胞的组胺分泌都显著增加。”研究人员说，“我们知道过敏反应会释放大量组胺，但没想到会对抗肿瘤免疫产生如此惊人的抑制作用。”

通讯作者Yu还指出，“我们的临床前研究结果表明，抗组胺药具有增强免疫治疗反应的潜力，特别是在血液中组胺含量高的患者中。还有更多的工作要做，但我们很高兴继续探索抗组胺药的可能治疗应用，它提供了一种副作用最小的廉价方法……每年有数以千万计的人经历过敏。但是过敏如何影响癌症的发展和治疗反应还没有得到很好的研究。我们的研究只是揭开了冰山一角，我们将继续探索这两种疾病之间的关系。”

该研究的一个局限性在于它仅关注巨噬细胞表达的HRH1的功能，而不关注其他免疫和非免疫细胞类型中HRH1的功能。研究人员表示，组胺也可能对巨噬细胞的表型和活性产生更广泛的影响。这是他们未来可能会探索的东西。他们还指出，为癌症患者选择合适的抗组胺药至关重要。他们报告的研究表明，只有专门针对HRH1的第二代H1抗组胺药，而不是第一代非选择性H1抗组胺药，才能改善疗效。

接下来，该团队正在设计前瞻性临床试验，以评估抗组胺药和检查点抑制剂在癌症患者中的联合应用。