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随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

更能打的CAR-T

尽管CAR-T疗法经历了四代的技术进步，但在对抗肺癌、胰腺癌、脑瘤等实体肿瘤方面，其效果仍有限。研究专家指出，实体肿瘤的免疫抑制性微环境强烈抑制CAR-T细胞的活性并影响其功能；实体肿瘤上缺乏选择性表达的肿瘤抗原，使得CAR-T细胞难以有效定位和攻击癌细胞；此外，经过基因改造的CAR-T细胞在实体肿瘤中的存活也面临挑战。

为了突破这些限制，Christopher及其团队经过七年研究，开发出了新一代的CAR-T细胞。这种新型CAR-T细胞在CAR结构的抗原结合域和协同刺激结构域进行了关键性改造，显著提升了其功能、持久性、抗肿瘤能力和安全性。研究团队最近在《Science Advances》上发表的研究成果表明，这种新型CAR-T在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等实体肿瘤模型中表现出显著的治疗潜力。

新型CAR-T使用的是一种针对B7-H3的单克隆抗体作为“导航”的抗原结合域。B7-H3广泛表达在多数实体瘤细胞及其血管上，且参与抑制T细胞攻击。因此，特异性结合B7-H3的CAR能有效使T细胞靶向实体瘤并抵抗癌细胞的免疫逃逸。另一方面，新型CAR-T首次采用了名为TMIGD2的协同刺激受体，该受体在人T细胞和NK细胞上表达，能够在这些细胞中诱导独特的协同刺激信号通路，进一步增强CAR-T细胞的激活和持久性。

研究团队将这款靶向B7-H3抗原并以TMIGD2作为协同刺激因子的CAR命名为“TOP CAR”。在体外实验中，使用TOP CAR的CAR-T细胞显示出比现有疗法更强的抗肿瘤能力。特别是在治疗胶质母细胞瘤的实验中，9只小鼠中有7只得以存活，显示出该疗法的显著优势。

156个潜在的CAR-T治疗靶点

最近，来自圣裘德儿童研究医院的科研团队通过综合分析和体内实验验证，成功地识别出了156个潜在的CAR-T治疗靶点。这项成果已在《自然 通讯》杂志上发表，为实体瘤的治疗带来了新的希望。

虽然大多数靶点尚未经过广泛测试，但这些靶点已经被公开，供全球研究者进一步探索。一个被验证的靶点是COL11A1基因，该基因在多项细胞系实验中显示了治疗潜力。

这项研究的一个关键创新在于采用了新方法来识别CAR-T细胞的靶点。研究人员通过分析肿瘤和正常组织样本中的外显子表达数据，寻找在癌细胞中比正常细胞具有更高选择性或独特表达的外显子。这些外显子，作为基因中在转录成RNA时会被保留下来的部分，有望成为CAR-T细胞靶向攻击的标靶，而不会伤害健康细胞。

此外，研究人员还扩展了寻找CAR-T细胞靶点的范围，不再仅限于细胞膜内的蛋白质，而是将目光投向了细胞外基质的蛋白质。这一发现扩大了CAR-T细胞靶点的潜在库，为实体瘤和脑瘤治疗提供了新的可能性。科学家们期待，这些新靶点的进一步研发能够转化为有效的治疗方法，最终为癌症患者带来治愈的希望。

用NK细胞调控CAR-T的活性

T细胞是我们身体的免疫战士，它们帮助我们抵抗病毒和癌细胞。但是，如果这些T细胞过度激活，它们可能会失控。因此，我们的身体需要确保T细胞的活动保持在安全水平。德国的研究人员最近发现，NK细胞能够帮助控制T细胞，防止它们过度活动。

研究人员在实验中发现，当T细胞被特殊的刺激物激活后，会在表面上调八种NK细胞配体的表达。其中，B7H6的上调幅度最高。这种配体能被NK细胞识别，因为它们的受体NKp30可以与之结合。当NK细胞识别到过度活跃的T细胞时，它们就会介入，限制这些T细胞的增殖，甚至杀死它们，从而帮助维持免疫系统的平衡。通过对24名供者的外周血源性T细胞刺激后进行的RNA测序显示，激活后T细胞上的B7H6蛋白表达持续增加，且在CD8 T细胞中的表达水平显著高于CD4 T细胞。

研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，尝试在T细胞中删除B7H6基因。结果显示，这些经过编辑的T细胞能够抵抗NK细胞的攻击，但其生存能力或增殖能力未受影响。实验模型也表明，共移植自体NK细胞显著限制了CAR-T细胞在小鼠外周血中的持久性。

这些发现揭示了一个全新的免疫监控机制，即通过NK细胞和B7H6/NKp30轴的相互作用来控制T细胞，从而防止免疫系统过度反应，保护身体免受自己的免疫系统的伤害，也为我们如何利用这些机制来改善现有治疗提供了可能的策略。

靶向PD-1的CAR-T

最近，《自然 通讯》杂志上发表了一项新的研究，这项研究为治疗自身免疫性胆管炎开辟了新的可能性。研究人员开发了一种靶向PD-1的CAR-T细胞，能够选择性地清除肝脏中的CD8+组织驻留记忆T细胞（Trm），有助于缓解这种自身免疫疾病。

自身免疫性疾病指的是免疫系统错误地将身体自己的细胞和组织视为外来入侵者，引发全身炎症和多种症状，如发热、疼痛、皮肤过敏和消化系统问题。目前，自身免疫病的常规治疗方法包括使用免疫抑制剂和激素，但这些方法往往存在副作用，如增加感染风险，且效果可能不持久。

在本研究中，科学家们使用了小鼠模型来模拟自身免疫性胆管炎。他们通过分析小鼠的单细胞RNA，确定了CD8+Trm细胞在肝脏中的存在，并发现这些细胞通过引发胆管上皮细胞死亡来促进病理过程。

通过对这些CD8+Trm细胞的深入了解，研究团队设计了能够靶向表达PD-1的CAR-T细胞。PD-1是一种免疫检查点分子，通常在这些T细胞上表达增加。实验结果显示，使用这种CAR-T细胞治疗后，能有效清除这些有害的T细胞，显著减轻疾病症状。

这项研究不仅揭示了CD8+Trm细胞在自身免疫性胆管炎中的关键致病角色，也展示了利用PD-1靶向的CAR-T细胞治疗的潜力。随着更多的临床前和临床研究的进行，CAR-T细胞疗法展现出治疗自身免疫疾病的巨大潜力，可能超越当前治疗方法的局限，提供更有效的治疗选择。

参考文献：

1、Nishimura C D, Corrigan D, Zheng X Y, et al. TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors[J]. Science Advances, 2024, 10(19): eadk1857.

2、Shaw T I, Wagner J, Tian L, et al. Discovery of immunotherapy targets for pediatric solid and brain tumors by exon-level expression[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 3732.

3、Kilian M, Friedrich M J, Lu K H N, et al. The immunoglobulin superfamily ligand B7H6 subjects T cell responses to NK cell surveillance[J]. Science Immunology, 2024, 9(95): eadj7970.

4、Zhu H X, Yang S H, Gao C Y, et al. Targeting pathogenic CD8+ tissue-resident T cells with chimeric antigen receptor therapy in murine autoimmune cholangitis[J]. Nature Communications, 2024, 15(1): 2936.