编者按：随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。
1、靶向肿瘤内皮细胞的CAR
要杀灭实体瘤中的肿瘤细胞，CAR-T细胞必须穿过血管屏障，才能进入实体瘤内部。然而，肿瘤细胞分泌的促血管生成分子，会破坏内皮粘附因子的表达，导致T细胞无法浸润到实体瘤内部。为了解决这个问题，研究者改变CAR-T细胞的靶向，使CAR-T细胞从靶向肿瘤抗原改为靶向肿瘤内皮细胞。这样做的好处是，CAR-T细胞不用进入到实体瘤内部，就能直接杀伤肿瘤内皮细胞，并由于每个肿瘤内皮细胞支持着50-100个肿瘤细胞的生存，因此肿瘤内皮细胞的死亡会引发一连串的肿瘤细胞死亡，这是“擒贼先擒王”的意思。格拉达等人创造了一种靶向治疗内皮细胞的CAR，具有两个不同的单链抗体结构域，通过一个串联的间隔物连接在一起，提高了CAR-T细胞在体内的持久性和抗肿瘤效果。
2、快速制造CAR-T细胞
CAR-T细胞的制造，通常需要5天以上的时间，具体步骤包括激活、病毒转导和体外扩增。这个过程会导致CAR-T细胞的渐进性分化和相关抗白血病活性的丧失。Ghassemi等人研发出了CAR-T细胞的快速制造方法，不需要T细胞的激活或体外扩增，可以在24小时内从外周血中获得功能性CAR-T细胞。在人类白血病的小鼠异种移植模型中，运用该方法制造的CAR-T细胞在体内的抗白血病活性高于使用标准方案生产的激活的CAR-T细胞。CAR-T细胞的快速制造可以降低生产成本，拓宽其适用性。
3. GD2-CAR-T细胞治疗儿童脑胶质瘤
弥漫性固有桥脑胶质瘤(DIPG)和其他H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)是儿童中枢神经系统常见的致死性肿瘤。确诊后的平均预期寿命为10个月，5年存活率不到1%。目前，姑息放疗是唯一确定的治疗方法。
Majzner等采用靶向H3K27M突变的CAR-T细胞来治疗脑胶质瘤。1期临床试验有4位患者参加，剂量水平为1(1e6 GD2-CAR T细胞/kg静脉注射)。4名患者中有3名获得临床和放射学益处。这项临床试验将继续使用GD2-CAR-T细胞疗法治疗H3K27M+DIPG和脊髓DMG患者，以确定最佳剂量、路线和计划，并确定疗效。
4. 获得缓解的基因组特征
针对CD19的CAR-T细胞免疫治疗中，复发和缺乏反应是一些患者面临的困境。Shao等人应用综合的生物信息学方法，研究临床中获得缓解的相关基因组特征。结果显示：1、完全应答者骨髓微环境中的趋化因子、白细胞介素相关途径活性较高，而未完全应答者细胞周期检查点相关途径活性较高。2、当CD19-CAR-T细胞表达较不成熟的T细胞表型时，如Tscm表型，有较好的临床结果。当CD19-CAR-T细胞表型成熟，且表达免疫检查点/耗竭标物，如PD-1、TIMP-3和LAG-3时，临床疗效较差。3、血液生物标记物与CAR-T细胞临床结果相关。治疗前后循环髓系来源抑制细胞(MDSC)水平低的患者有较好的临床反应。具有Th1型免疫反应标记物的患者也有较好的临床结果。乳酸脱氢酶(LDH)水平升高与不良结局相关，LDH水平高、血小板计数低的患者预后较差。
5. 逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭
Elise等发现，抗PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（派姆单抗）可以逆转CAR-T细胞治疗后的T细胞耗竭。对12例难治性/复发B细胞淋巴瘤进行每3周静脉注射帕博利珠单抗200毫克治疗。从CAR-T细胞输注到第一次注射帕博利珠单抗的中位时间为3.3个月(0.4-42.8个月)，治疗后12名患者中有4名（33%）临床受益：1例完全缓解，2例部分缓解，1名患者病情稳定。使用CyTOF的深度免疫分析显示，临床应答者的CAR-T细胞活化和增殖增加，T细胞耗竭减少。
6. CAR-T治疗胃癌的尝试
Claudin 18.2是蛋白质的一部分，其作用是调节分子在细胞间的运动，仅在胃中有特异表达，被证明是一个很有前途的靶点。因为它不仅在癌症中高表达，而且由于它嵌入在胃粘膜中，使得治疗时不会误伤健康组织。以Claudin 18.2为靶点的CAR-T治疗刚刚起步。CARsgen公司提供的临床前数据表明，他们的CAR-T细胞疗法能有效地针对claudin18.2阳性患者来源的异种胃癌模型，且没有毒性。这种疗法已经进入1期临床试验，目前正在中国(NCT04581473)和美国(NCT04404595)的胃癌和胰腺癌患者身上进行测试。
参考文献：
1、Parvin Akbari, Afroditi Katsarou, Roxanna Daghighian, Lotte W.H.G. van Mil, Elisabeth J.M. Huijbers, Arjan W. Griffioen, Judy R. van Beijnum, Directing CAR T cells towards the tumor vasculature for the treatment of solid tumors, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2022, 188701, ISSN 0304-419X, https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2022.188701.
2、Ghassemi, S., Durgin, J.S., Nunez-Cruz, S. et al. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nat Biomed Eng 6, 118–128 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00842-6
3、Majzner, R.G., Ramakrishna, S., Yeom, K.W. et al. GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04489-4
4、Shao, L., Iyer, A., Zhao, Y. et al. Identification of genomic signatures in bone marrow associated with clinical response of CD19 CAR T-cell therapy. Sci Rep 12, 2830 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-06830-3
5、Elise A. Chong, Cécile Alanio, Jakub Svoboda, Sunita D. Nasta, Daniel J. Landsburg, Simon F. Lacey, Marco Ruella, Siddharth Bhattacharyya, E. John Wherry, Stephen J. Schuster. Pembrolizumbab for B-cell lymphomas relapsing after or refractory to CD19-directed CAR T-cell therapy, Bolld (2022) 139 (7): 1026–1038. https://doi.org/10.1182/blood.2021012634
6、Ross E Staudt a, Robert D Carlson a, and Adam E Snook，Targeting gastrointestinal cancers with chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy，CANCER BIOLOGY & THERAPY，2022, VOL. 23, NO. 1, 127–133. https://doi.org/10.1080/15384047.2022.2033057
