今天看到一篇影响因子高达 的文献，该篇文献主要描述心衰中心脏的能量代谢，是一篇不可多得的好文章。发表于2007年的《The new england journal of medicine》。
energy-starved engine
“心脏衰竭是一台耗尽燃料的能源匮乏的发动机”，这一概念的提出已经有几十年的历史了。这是由Herrmann和Decherd于1939年提出的，他们在题为“The Chemical Nature of Heart Failure”的文章中描述了衰竭心肌中肌酸含量的显著降低。在接下来的20年里，能量耗竭假说被不同的群体所追求，今天，心脏中的能量代谢——心肌能量学——是一个相当感兴趣的话题。
关注这一主题的一个主要原因是，任何针对心力衰竭的节能治疗，如β受体阻滞剂，ACE抑制剂，或血管紧张素II受体阻滞剂都能改善预后。衰竭的心脏被比作一匹虚弱疲惫的马，如果这匹马得到适当的营养，它可以恢复并长期工作，尽管水平有所降低。
cardiac energy metabolism
心脏能量缺乏是心力衰竭中的主要机制。心脏需要消耗比其他任何器官都要多的能量。它每天循环产生大约6千克的三磷酸腺苷，是它自身重量的20到30倍；每天跳动大约10万次，并将大约10吨血液泵入体内。
为了获得完成其功能所需的能量，心脏将储存在 脂肪酸 和 葡萄糖 中的化学能，转化为肌原纤维的肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的机械能。不能产生足够的能量会导致心脏的机械性衰竭。
Components of Cardiac Energy Metabolism
心脏能量代谢是复杂的(图1)。主要有三个主要部分。
第一个是底物利用：使用来自食物的燃料。这个过程需要细胞摄取主要是游离脂肪酸和葡萄糖，这些成分被β-氧化和糖酵解分解，以及由此产生的中间代谢物进入Krebs循环。
第二个是氧化磷酸化：线粒体呼吸链产生能量。通过这一机制，磷酸化ADP产生高能磷酸化合物ATP，它是心脏所有耗能反应的直接能量来源。
第三个是ATP的转移和利用：将能量输送到心脏的马达 “肌原纤维” ，并由其消耗。这个过程需要一种称为 肌酸激酶能量穿梭 的能量转移机制。
The Creatine Kinase System
在上述心脏能量代谢的第三个组成部分-ATP的转移和利用中，线粒体肌酸激酶催化ATP中的高能磷酸键转移到肌酸，形成磷酸肌酸和ADP。磷酸肌酸是一种比ATP小的分子，它迅速从线粒体扩散到肌原纤维，在那里肌原纤维肌酸激酶催化磷酸肌酸转化为ATP。从磷酸肌酸中除去磷酸盐而形成的游离肌酸扩散回线粒体。
肌酸由肝脏和肾脏产生并运输到心脏，在那里它被一种特定的质膜肌酸转运体以50倍的浓度梯度摄取。在心脏中的总肌酸中，肌酸激酶催化大约三分之二磷酸化为磷酸肌酸；另外三分之一以游离肌酸形式存在；少量的肌酸通过肌膜的被动扩散不断从心脏流失。
肌酸激酶系统的一个重要功能是起到能量缓冲的作用。当能量需求超过能量供应时，磷酸肌酸水平下降，使ATP保持在正常水平，但游离ADP水平上升。
游离ADP水平的增加抑制了许多细胞内酶的功能，导致心脏收缩机制失效。因此，即使ATP水平保持不变，当磷酸肌酸水平下降而游离ADP水平上升时，心肌细胞的代谢紊乱也会发生。
Assessment of Cardiac Energy Metabolism
关于心脏的能量检测，由于不是目前我研究的重点，因此暂不翻译记录。
Derangement of Energy Metabolism in Heart Failure
心力衰竭时心脏能量代谢的变化下图所示，总结了在动物模型和临床研究中的心力衰竭的表现。心脏能量代谢的所有三个组成部分都发生了变化：底物利用、氧化磷酸化和高能磷酸盐代谢。
Substrate Utilization
由于底物摄取减少或氧化减少或两者兼而有之，在心力衰竭中底物利用可能成为心功能的限制因素。这也可能是由于脂肪酸(60%90%)和葡萄糖(10%40%)对ATP合成的贡献率发生了改变。
关于心力衰竭底物利用的研究产生了相互矛盾的结果，但大多数研究表明：
脂肪酸利用，在早期心力衰竭时没有变化或略有增加，在晚期心力衰竭时显著降低。
葡萄糖利用的变化也不一致，但许多研究表明，它在心力衰竭早期增加。在晚期心力衰竭中，胰岛素抵抗在心肌中发展，大多数研究表明葡萄糖利用下降。
然而，由于血浆游离脂肪酸浓度的大幅增加，这些结果的解释变得复杂。游离脂肪酸的增加使得很难将心肌固有的代谢途径能力的变化与由于代谢环境改变而导致的心肌的间接变化分开。
Oxidative Phosphorylation
氧化磷酸化受损会使向心肌细胞提供的ATP不足，心功能降低。在心力衰竭时，心肌线粒体结构异常，数量可能增加。电子传输链复合体活性和ATP合成酶能力降低；磷酸受体ADP、AMP和肌酸对氧化磷酸化的调节受损；解偶联蛋白水平(使线粒体产生热量而不是ATP）可能会上升，这些变化导致衰竭心肌的耗氧量和能量产生显著减少。
High-Energy Phosphate Metabolism
ATP转运和利用受损，可能通过降低平均ATP浓度（或游离ADP浓度的增加）来限制收缩功能，通过肌酸激酶降低ATP转移能力，使不足的高能磷酸键从线粒体运输到肌原纤维。
直到心力衰竭晚期，心肌ATP仍水平保持正常(大约每升10 mmol)，下降幅度不超过30%-40%。平均ATP水平仍然远远高于ATP消耗反应所需的水平，并且不会限制心力衰竭的收缩功能。
然而，磷酸肌酸和总肌酸水平在早期和更严重时，下降了30%到70%。肌酸转运蛋白功能下调导致心力衰竭患者总肌酸水平下降，从而导致磷酸肌酸水平下降。
心力衰竭时肌酸激酶系统发生了变化，线粒体肌酸激酶活性会降低至正常值的20%，肌原纤维肌酸激酶活性会降低50%。高能磷酸盐和肌酸激酶活性的丧失会导致ATP转运量的严重下降-即细胞内能量通量的减少-从而使向肌原纤维输送的能量减少高达71%。这种代谢异常可能导致收缩功能障碍。
当用儿茶酚胺刺激衰竭心脏，导致高负荷条件，游离ADP浓度增加到大约是正常心肌的两倍。在高负荷条件下，相关微室(肌原纤维周围微室以及肌浆网和肌膜离子泵附近的微室)中游离ADP的增加限制了衰竭的收缩储备，这种正性肌力储备的减少在临床上表现为用力呼吸困难。
大多数关于人类心力衰竭中心肌能量学紊乱的证据都是基于31P-MR光谱学的研究。这种方法可以用来测定磷酸肌酸/ATP的比值，这是反映心脏能量状态的一个强有力的指标。
肌酸激酶反应平衡有利于ATP合成而不是磷酸肌酸合成，大约是磷酸肌酸合成的100倍。因此，当对ATP的需求超过ATP合成时，磷酸肌酸水平首先下降，只有当磷酸肌酸大量耗尽时，ATP才会下降。
然而，在慢性心力衰竭中，第二种机制开始发挥作用：总肌酸水平下降，这种下降进一步降低了磷酸肌酸：ATP比率。
肥厚型心肌病是心肌能量耗竭的典范。在肥厚型心肌病患者中，通过一系列影响肌节的特定突变来降低心肌磷酸肌酸/ATP比率，无论是否存在左心室肥厚。由于能量学异常是原发性心肌疾病的早期和不可或缺的一部分，人们可以推断心肌能量学的妥协在肥厚型心肌病中具有因果作用。
Molecular Regulators of Energy Metabolism
在心脏发育过程中，心脏的能量需求变化很大，无论是生理应激还是异常应激。能源生产必须与能源需求紧密结合，但心脏几乎没有储存基质的能力。然而，有一些机制可以诱导编码能量代谢分子调节器的基因表达。
Nuclear-Receptor Transcription Factors
几种核受体转录因子被脂质代谢产物激活，其方式类似于类固醇激素激活核受体。这些转录因子迅速将基因表达与不断变化的底物环境相结合，它们通常需要共激活蛋白才能发挥作用。在这些转录因子中，研究最广泛的是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族的核受体，包括PPARα、PPARβ和PPARγ三种亚型。这三种物质都会影响心脏的脂质代谢，但主要的调节剂似乎是PPARα，它控制着直接参与脂肪酸氧化的酶的表达。在动物模型和人类心肌肥厚模型中，PPARα的表达与脂肪酸利用的降低成正比。因此，PPARα的下调被认为是底物利用从脂肪酸转向葡萄糖的主要机制。这种转换是肥厚心脏的典型表现。
核受体辅活化子PPARγ辅活化子-1(又称PCG-1α)是线粒体代谢功能的主要调节因子。这些基因包括PPARα和PPARβ以及核呼吸因子1和2。实验研究表明，PCG-1α的抑制可能是血浆儿茶酚胺水平升高的直接结果，导致线粒体基因表达下调。PCG-1α缺乏加速了心力衰竭的发展，提示这种辅助激活剂可能具有心脏保护功能。
尽管有这些进展，还需要更多的工作来充分了解代谢信号中的哪些变化是适应性的，哪些是非适应性的，或者两者兼而有之(取决于心力衰竭的阶段)。此外，心力衰竭时肌酸转运和肌酸激酶表达变化的分子调节机制尚不清楚。
gene-Knockout Models and Loss-of-Function Mutations
几十年来，能量变化在心力衰竭中的因果作用一直存在争议，而且争议仍然悬而未决。获得明确答案的一个有希望的方法是通过研究选择性敲除(功能丧失)代谢机制的遗传成分或人类的单基因先天新陈代谢错误的基因操纵小鼠。表1列出了已经在小鼠模型和人类模型中研究的遗传异常，以及相应的代谢和功能心脏表型。编码与底物利用、氧化磷酸化和高能磷酸盐相关的特定代谢成分的各种基因的缺失会导致收缩储备丧失、明显的心力衰竭、心肌肥厚、快速性心律失常或缓慢性心律失常。这些遗传学研究表明，完全集成的新陈代谢机器对于正常的心脏功能非常重要，选择性地消融能量代谢的组成部分可能会导致早期或晚期的心力衰竭。
然而，这些基因研究的优势也是他们的弱点，因为慢性心力衰竭是多因素的，需要许多机制，而不是由研究中的单个基因控制的机制。此外，我们不理解编码在心脏能量学中起中心作用的高度保守蛋白的基因是如何被删除而又不会导致明显的心力衰竭的(表1)。是否以及在多大程度上发生了适应，以响应必要的代谢成分的缺失，目前尚不清楚。
