1. Complementarity-determining region clustering may cause CAR-T cell dysfunction.
（互补性决定区聚类可能导致CAR-T细胞功能障碍。）
发布日期 : 2023-08-10
原文链接DOI :10.1038/s41467-023-40303-z
作者 :Sarén Tina , Saronio Giulia , Marti Torrell Paula , Zhu Xu , Thelander Josefin , Andersson Yasmin , Hofström Camilla , Nestor Marika , Dimberg Anna , Persson Helena , Ramachandran Mohanraj , Yu Di , Essand Magnus
期刊 :NATURE COMMUNICATIONS
IF: 16.6
摘要 :
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗随着癌症治疗而迅速发展，然而，设计一个最佳的CAR仍然具有挑战性。单链可变片段（scFv）通常被用作CAR靶向部分，其中互补决定区（CDRs）定义了其特异性。我们在这里报道了CDR环可导致CAR聚集，导致不依赖抗原的信号传导和随后的CAR-T细胞功能障碍。我们通过合并具有相同框架和不同CDR序列的scFvs的CARs发现，CARs可能聚集在T细胞表面，从而导致抗原不依赖的CAR-T细胞激活，其特征是细胞大小增加和干扰素（IFN）-γ分泌。这导致CAR-T细胞衰竭，活化诱导的细胞死亡和对表达靶抗原的肿瘤细胞的反应性降低。CDR诱变证实了car聚集是由CDR环介导的。综上所述，cdr介导的CAR聚集可以诱导抗原不依赖的强信号传导，这不能从scFv序列中预测，但可以通过评估未受刺激的CAR-T细胞的活性来检测。
2. Real-world experience of patients with multiple myeloma receiving ide-cel after a prior BCMA-targeted therapy.
（多发性骨髓瘤患者在既往BCMA靶向治疗后接受体外治疗的真实经验。）
发布日期 : 2023-08-09
原文链接DOI :10.1038/s41408-023-00886-8
作者 :Ferreri Christopher J , Hildebrandt Michelle A T , Hashmi Hamza , Shune Leyla O , McGuirk Joseph P , Sborov Douglas W , Wagner Charlotte B , Kocoglu M Hakan , Rapoport Aaron , Atrash Shebli , Voorhees Peter M , Khouri Jack , ...... Hansen Doris K , Patel Krina K , Castaneda Puglianini Omar Alexis
期刊 :BLOOD CANCER JOURNAL
IF: 12.8
摘要 :
大多数多发性骨髓瘤患者在接受B细胞成熟抗原靶向治疗（BCMA-TT）治疗后病情复发，而描述接受连续BCMA-TT治疗的患者的结果的数据有限。我们分析了在11个美国医疗中心使用标准护理的抗BCMA嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的患者的临床结果。共50例既往BCMA-TT暴露（38例抗体药物偶联物，7例双特异性，5例CAR-T）和153例既往无BCMA-TT的患者注射ide-cel，中位随访时间分别为4.5个月和6.0个月。队列间的安全性结果具有可比性。与既往无BCMA-TT的队列相比，既往BCMA-TT队列的总缓解率较低（74%对88%；p = 0.021）、中位缓解持续时间（7.4个月对9.6个月；p = 0.03）和中位无进展生存期（3.2个月对9.0个月；p = 0.0002）较低。所有5例既往接受抗BCMA CAR T治疗的患者对ide-cel均有反应，该亚组的生存结果最好。总之，在既往接受BCMA-TT治疗的真实患者中，使用ide-cel治疗产生了有意义的临床反应，尽管与既往未接受BCMA-TT.治疗的患者相比，反应率和持久性并不理想
3. Factors contributing to the potency of CD8+ T cells.
（影响CD8+T细胞效力的因素。）
发布日期 : 2023-08-09
文献类型 :综述
原文链接DOI :10.1016/j.it.2023.07.005
作者 :Sykulev Yuri
期刊 :TRENDS IN IMMUNOLOGY
IF: 16.8
摘要 :
CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在病毒感染细胞和癌细胞的靶向作用中发挥着重要作用。尽管其他细胞毒性淋巴细胞，如CD4+ T和自然杀伤（NK）细胞，以及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞，也可以识别和破坏异常细胞，但根据现有的实验数据，它们的效力似乎明显较弱。在这里，我思考了控制颗粒介导的CD8+ T细胞的细胞溶解反应的敏感性和动力学的分子机制。我假设MHC-I分子和T细胞受体（TCRs）在细胞表面的聚集，以及CD8共受体的贡献，是驱动异常有效的细胞溶解反应的主要因素。我还认为，具有已知特异性的CD8+ T细胞和工程TCR-T细胞可能是治疗病毒感染或癌症患者最有效的溶细胞效应物之一。
4. Antigen-dependent IL-12 signaling in CAR T cells promotes regional to systemic disease targeting.
（CAR-T细胞中抗原依赖的IL-12信号促进区域到全身疾病的靶向。）
发布日期 : 2023-08-07
原文链接DOI :10.1038/s41467-023-40115-1
作者 :Lee Eric Hee Jun , Murad John P , Christian Lea , Gibson Jackson , Yamaguchi Yukiko , Cullen Cody , Gumber Diana , Park Anthony K , Young Cari , Monroy Isabel , Yang Jason , Stern Lawrence A , ...... Forman Stephen J , Wang Leo D , Priceman Saul J
期刊 :NATURE COMMUNICATIONS
IF: 16.6
摘要 :
嵌合抗原受体（CAR）T细胞的治疗反应受到实体肿瘤中有限的T细胞运输、持久性和持久的抗肿瘤活性的阻碍。然而，这些挑战可以在很大程度上通过相对不受约束的合成工程策略来克服。在这里，我们描述了靶向肿瘤相关糖蛋白-72（TAG72）的CAR-T细胞，利用4-1BB共刺激结构域上游的CD28跨膜结构域作为强大的抗肿瘤活性和IFNγ分泌的驱动因素。IL-12信号介导的CAR-T细胞介导的IFNγ产生是肿瘤细胞杀伤所必需的，这可以通过在CAR-T细胞中设计一个优化的膜结合IL-12（mbIL12）分子来再现。这些T细胞在体外显示出改善的抗原依赖性T细胞增殖和递归性肿瘤细胞杀伤，在人卵巢癌异种移植模型中具有强大的体内疗效。局部使用mbil12工程的CAR-T细胞可促进小鼠对区域和全身疾病的持久抗肿瘤反应。使用免疫活性小鼠模型证明了mbil12工程CAR-T细胞的安全性和有效性，对免疫抑制肿瘤微环境具有有益作用。总的来说，我们的研究具有一种临床适用的策略来提高局部传递的CAR-T细胞与抗原依赖的免疫调节细胞因子工程靶向区域和全身疾病的疗效。
5. Cell Granularity Reflects Immune Cell Function and Enables Selection of Lymphocytes with Superior Attributes for Immunotherapy.
（细胞的粒度反映了免疫细胞的功能，并能够选择具有优越属性的淋巴细胞用于免疫治疗。）
发布日期 : 2023-08-06
原文链接DOI :10.1002/advs.202302175
作者 :Wu Tongjin , Tan Joel Heng Loong , Sin WeiXiang , Luah Yen Hoon , Tan Sue Yee , Goh Myra , Birnbaum Michael E , Chen Qingfeng , Cheow Lih Feng
期刊 :ADVANCED SCIENCE
IF: 15.1
摘要 :
形态决定功能，因此细胞的形态可以反映其作用。在这里，它表明，淋巴细胞的细胞粒度，以其固有的侧散射（SSC）为代表，是其细胞状态和功能的一个强有力的指标。淋巴细胞的粒度从初始效应状态增加到终端效应状态。高通量细胞分选产生一个SSC群体，可以介导即时效应功能，以及一个高多产的SSC群体，可以导致记忆池的补充。来自年轻的SSC群体的CAR-T细胞具有理想的免疫治疗属性，表现为幼稚样细胞和干细胞记忆（TSCM）样细胞的增加，以及平衡的CD4/CD8比率，以及在体内外增强的靶标杀伤。总之，基于生物物理特性的淋巴细胞分离是一种有效的无标记选择细胞的方法，对基于细胞的免疫治疗有重要的应用。
6. Constitutive Turbodomains enhance expansion and antitumor activity of allogeneic BCMA CAR T cells in preclinical models.
（在临床前模型中，Turbo结构域可增强了异基因BCMA CAR-T细胞的扩增和抗肿瘤活性。）
发布日期 : 2023-08-04
原文链接DOI :10.1126/sciadv.adg8694
作者 :Lin Regina J , Sutton Janette , Bentley Trevor , VargasInchaustegui Diego A , Nguyen Duy , Cheng HsinYuan , Yoon Hayung , Van Blarcom Thomas J , Sasu Barbra J , Panowski Siler H , Sommer Cesar
期刊 :SCIENCE ADVANCES
IF: 13.6
摘要 :
CAR-T细胞扩增的幅度与临床疗效相关。虽然细胞因子可以增强CAR-T细胞的增殖，但系统给药的细胞因子可导致毒性。为了获得细胞因子信号传导的好处，同时减轻毒性，我们设计了构成型活性合成细胞因子受体嵌合体（组成型Turbo结构域），它以CAR-T细胞特异性的方式发出信号。turbo结构域的模块化设计允许从单一的同源二聚体嵌合体输出不同的细胞因子信号，并允许复用不同的细胞因子信号。含有IL-2/15Rβ衍生信号结构域的Turbo结构域与IL-15信号结构域非常相似，并增强了CAR-T细胞的效力。在小鼠模型中，靶向BCMA的异体TurboCAR T细胞没有显示出异常增殖的证据，但却显示出增强的扩增和抗肿瘤活性，延长了生存期和防止了髓外复发。这些结果说明了构成型Turbo结构域实现CAR-T细胞选择性增强的潜力，并证明了异基因BCMA TurboCAR-T细胞的安全性和有效性，支持了多发性骨髓瘤的临床评估。
7. Tumor-targeted non-ablative radiation promotes solid tumor CAR T-cell therapy efficacy.
（肿瘤靶向非消融放疗促进实体肿瘤CAR-T细胞治疗的疗效。）
发布日期 : 2023-08-04
原文链接DOI :10.1158/2326-6066.CIR-22-0840
作者 :Quach Hue Tu , Skovgard Matthew S , VillenaVargas Jonathan , Bellis Rebecca Y , Chintala Navin K , AmadorMolina Alfredo , Bai Yang , Banerjee Srijita , Saini Jasmeen , Xiong Yuquan , Vista WilliamRay , Byun Alexander J , ...... Rimner Andreas , Jones David R , Adusumilli Prasad S
期刊 :CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH
IF: 10.1
摘要 :
T细胞浸润肿瘤是实体肿瘤免疫治疗成功的先决条件。在本研究中，我们研究了肿瘤靶向辐射对嵌合抗原受体（CAR）肿瘤t细胞浸润、积累和疗效的影响。我们在全身给药间皮素靶向CAR-T细胞之前，先使用非消融剂量的肿瘤靶向放射，以评估CAR-T细胞在原发和远处肿瘤部位的浸润、增殖、抗肿瘤疗效和功能持久性。肿瘤靶向、非消融剂量的辐射促进CAR-T细胞的早期和高浸润、增殖和功能持久性。肿瘤靶向辐射促进浸润T细胞中肿瘤趋化因子表达和趋化因子受体表达，导致高强度CAR表达T细胞亚群，趋化因子受体高共表达，进一步浸润疾病的远处部位，增强CAR-T细胞的抗肿瘤疗效。在高表达间皮素的间皮瘤和混合表达间皮素的肺癌模型中，CAR-t细胞疗效的增强是明显的，对于这两种胸癌，放射治疗是标准治疗的一部分。我们的研究结果强烈表明，在全身给药CAR-T细胞之前使用肿瘤靶向放疗可能会显著提高CAR-T细胞治疗实体肿瘤的疗效。基于我们的观察，我们描述了一种三明治细胞治疗实体肿瘤的转化策略，该策略结合了连续转移部位靶向放射和CAR-T细胞——一种克服CAR-T细胞系统传递障碍的区域解决方案。
8. CAR T cell therapies for diffuse midline glioma.
（CAR-T细胞治疗弥漫性中线胶质瘤。）
发布日期 : 2023-08-04
原文链接DOI :10.1016/j.trecan.2023.07.007
作者 :Thomas Bryce C , Staudt Dilana E , Douglas Alicia M , Monje Michelle , Vitanza Nicholas A , Dun Matthew D
期刊 :TRENDS IN CANCER
IF: 18.4
摘要 :
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童中枢神经系统（CNS）癌症。DMG的位置和浸润性阻止了手术切除，姑息性放疗的好处是暂时性的；中位总生存期（OS）为9-11个月。肿瘤免疫微环境（TIME）是冷的，具有主要的免疫抑制髓系室，低水平的浸润淋巴细胞和促炎分子。由于生存统计显示治疗效果几十年来一直停滞不前，迫切需要针对DMG独特生物学的治疗，这促使了在这种情况下对嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的临床评估。我们强调了目前CAR-T细胞治疗DMG的现状，时间指数可能在治疗反应中发挥的作用，以及克服治疗障碍的策略。
9. Single-cell RNA analysis reveals cell-intrinsic functions of CAR-T cells correlating with response in a phase II study of lymphoma patients.
（在一项针对淋巴瘤患者的II期研究中，单细胞RNA分析揭示了CAR-T细胞的细胞内在功能与治疗反应相关。）
发布日期 : 2023-08-04
原文链接DOI :10.1158/1078-0432.CCR-23-0178
作者 :Sarén Tina , Ramachandran Mohanraj , Gammelgård Gustav , Lövgren Tanja , Mirabello Claudio , Björklund Åsa K , Wikström Kristina , Hashemi Jamileh , Freyhult Eva , Ahlström Håkan , Amini RoseMarie , Hagberg Hans , Loskog Angelica , Enblad Gunilla , Essand Magnus
期刊 :CLINICAL CANCER RESEARCH
IF: 11.5
摘要 :
目的：尽管CD19 CAR-T细胞治疗在B细胞恶性肿瘤中显示出显著的成功，但有相当一部分患者没有获得长期的临床反应。这可能受到单个CAR-T输注产品质量的影响。为了阐明这一点，临床结果与CAR-T细胞输注产品的特点相关。患者和方法：在本二期研究中，B细胞淋巴瘤（n=23）或白血病（n=1）患者接受了一到两次第三代cd19定向CAR-T细胞（2x108/m2）。该临床试验在clinicaltrials.gov： NCT03068416注册。我们使用靶向单细胞RNA测序和多色流式细胞术研究了第三代CD19 CAR-T输注产物的转录谱。结果：在本研究中使用的环境中，两种CAR-T输注并优于一种。对于CAR-T输注产品，我们发现具有高多功能性、高细胞毒性和细胞因子产生谱和低功能失调特征的效应样CD8+CAR-T细胞与临床反应相关。CAR-T制造过程中延长的体外扩张时间对效应CD8+CAR-T细胞的比例产生了负面影响。结论：我们确定了效应CD8+CAR-T的细胞内在特征，可作为临床结果的指标。该研究的结果也可以作为CAR-T生产实践的指南。
10. Patient-reported outcomes in CD30-directed CAR-T cells against relapsed/refractory CD30+ lymphomas.
（患者报告的CD30定向CAR-T细胞治疗复发/难治性CD30+淋巴瘤的结果。）
发布日期 : 2023-08-01
原文链接DOI :10.1136/jitc-2023-006959
作者 :Tschernia Nicholas P , Heiling Hillary , Deal Allison M , Cheng Catherine , Babinec Caroline , Gonzalez Megan , Morrison J Kaitlin , Dittus Christopher , Dotti Gianpietro , Beaven Anne W , Serody Jonathan S , Wood William A , Savoldo Barbara , Grover Natalie S
期刊 :
JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
IF: 10.9
摘要 :
靶向CD30的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在复发/难治性CD30+血液系统恶性肿瘤患者，特别是经典霍奇金淋巴瘤患者中表现出较高的反应率和持久的缓解。该疗法的毒性率很低，包括细胞因子释放综合征，在我们的2期研究中没有观察到神经毒性。我们收集了使用CD30定向CAR-T细胞治疗的患者报告的结果（PROs），以评估这种治疗对其症状体验的影响。我们收集优点包括PROMIS（患者报告结果测量信息系统）全球健康和身体功能问卷和选择症状问题从NCI PRO-CTCAE患者在我们的临床试验cd30CAR-T细胞在采购，CAR-T细胞输注，在不同的时间点治疗。我们比较了采购前、输注时间和输注后4周的PROMIS评分和总体症状负担。在研究期间，28名登记患者中有23名发现了至少一次PRO测量。在CAR-T细胞输注后4周，患者的总体症状负担、整体健康和心理健康以及身体功能均处于或高于基线水平。此外，参与临床试验的患者的PROMIS评分与平均健康人群相似。CD30 CAR-T细胞治疗具有良好的毒性，患者的身体功能和症状负担在输注后1个月至少恢复到基线预处理健康状况。临床试验注册号： NCT02690545.
11. Axicabtagene Ciloleucel in Combination With the 4-1BB Agonist Utomilumab in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma: Phase 1 Results From ZUMA-11.
（阿西卡他烯联合4-1BB激动剂乌托米鲁单抗治疗复发/难治性大b细胞淋巴瘤患者：ZUMA-11的1期结果。）
发布日期 : 2023-08-01
原文链接DOI :10.1158/1078-0432.CCR-23-0916
作者 :Jain Michael D , Miklos David B , Jacobson Caron A , Timmerman John M , Sun Jennifer , Nater Jenny , Fang Xiang , Patel Ankit , Davis Madison , Heeke Darren , Trinh Tan , Mattie Mike , ...... To Christina , Filosto Simone , Reshef Ran
期刊 :CLINICAL CANCER RESEARCH
IF: 11.5
摘要 :
目的：嵌合抗原受体（CAR）t细胞治疗对复发/难治性（R/R）大b细胞淋巴瘤（LBCL）患者显示出临床益处，但约60%的患者没有反应或最终复发。我们研究了cd19导向的CAR-t细胞治疗阿（轴）联合4-1BB激动剂抗体乌托鲁单抗作为提高CAR-><>方法：在单臂ZUMA-11试验的第一阶段，R/R LBCL患者接受单次轴输注（目标剂量：2×106细胞/kg）加乌托鲁单抗10-200 mg，持续6个月，采用剂量递增设计。主要终点是乌托米鲁单抗的剂量限制毒性（dlt）的发生率。关键的次要终点是安全性、抗肿瘤活性、药代动力学和药效学。CAR-T细胞持续增加。乌托鲁单抗与IL-2、IFNγ和IL-10.的剂量依赖性增加相关结论：乌托鲁单抗介导的4-1BB激动作用联合临床治疗具有可控的安全性。双4-1BB和CD28共刺激是一种可行的治疗方法，可以增强LBCL.患者的CAR-t细胞扩增
12. Specific targeting of Multiple Myeloma by Dual Split-signaling Chimeric Antigen Receptors T-cells directed against CD38 and CD138.
（针对CD38和CD138的双分裂信号嵌合抗原受体t细胞特异性靶向多发性骨髓瘤。）
发布日期 : 2023-08-01
原文链接DOI :10.1158/1078-0432.CCR-23-0132
作者 :van der Schans Jort J , Wang Ziyu , van Arkel Jennemiek , van Schaik Thijs , Katsarou Afroditi , Ruiter Ruud , Baardemans Thomas , Yuan Huipin , de Bruijn Joost , Zweegman Sonja , van de Donk Niels W C J , Groen Richard W J , Themeli Maria , Mutis Tuna
期刊 :CLINICAL CANCER RESEARCH
IF: 11.5
中文摘要
目的：BCMA特异性嵌合抗原受体（CAR）t细胞的成功说明了这种新型治疗多发性骨髓瘤（MM）的潜力。然而，扩大CAR-t细胞治疗超越BCMA需要创造性的策略，因为只有MM-或浆细胞特异性靶抗原数量太少。我们研究了通过双分裂CD38/CD138 CAR靶向实现MM特异性的可行性，将t细胞激活的刺激和共刺激信号分为两个独立的刺激（sCAR）和共刺激CAR（cCAR）。
实验设计：使用CD38和CD138sCAR的不同组合，我们生成了几个双分裂CARt细胞，并在体外分析MM特异性效应功能。在小鼠异种移植模型中测试了功能最好的CAR->细胞。<结果：我们发现CD38sCAR/CD138cCAR和CD138/CD38/CD38cCAR组合可有效溶解MM细胞，但保留单个CD38或CD138阳性健康造血细胞。而CD38sCAR/CD138cCART细胞仅仅由于CD38sCAR的低亲和力而获得mm特异性活性，而CD138特异性细胞毒性、CD138sCAR/cCART细胞的细胞因子释放和增殖是通过真正的组合刺激和共刺激作用建立的。最优的组合包括低亲和力CD138sCAR和高亲和力CD38cCAR的结合。这些CD138sCAR/CD38cCARt细胞在体内也显示出双抗原特异性的抗mm作用。重要的是，它们也对达拉图单抗预处理的CD38表达水平降低患者的MM细胞有效。
<>结论：我们证明了即使在CD38靶向治疗后，通过精心设计的针对CD38和CD138的双特异性CAR-T细胞也可以有效靶向骨髓瘤细胞。
