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全部损失了浞野侯部队之后，朝廷公卿们都认为应该停止对大宛的军事行动，集中力量攻打匈奴。但是，天子既然已经出兵攻大宛，却不能攻下区区大宛小国，那么周边的大夏等国都要轻视汉朝，而大宛的良马更加不可能得到了。乌孙、轮台等国，则更容易虐待汉朝使团，让汉朝成为外国笑柄。于是皇上将主张不宜讨伐大宛的邓光等人，逮捕治罪。进而赦免囚徒，征发全国恶少及边境骑兵部队，一年多的时间，动员得六万多人到敦煌报到，自带粮食自愿从军的，还不在此列。还有牛十万头，马三万匹，驴、骆驼也数以万计，粮秣、武器、各种物资十分充足，以至于天下骚动，全都动员起来支援前线，运输物资给率军伐宛的五十多个校尉。
大宛都城中没有水井，靠汲取城外河流的水源。于是又派水利工程师随军出征，准备将城外河流改道，渴死大宛人，并且利用原来的引水渠道攻进城去。
又另外增派边防部队十八万人在酒泉、张掖被驻防，并在居延、休屠屯兵以拱卫酒泉（防备匈奴突袭）。
再征发天下有罪的小吏、逃犯、上门女婿、商人，或者曾经做过商人的，或者父母曾经做过商人的、祖父母曾经做过商人的，一共七种人，全部从军，并载运干粮，给贰师将军。转运的车马人众，在路上络绎不绝。
拜两位熟悉马匹的人，一个做执马校尉，一个做驱马校尉，准备攻破大宛之后负责取马。
于是贰师将军李广利再次出征，兵众既多，沿途小国不敢抵抗，全部开城出迎，给大军供应饮食。到了轮台，轮台国不肯出降，于是攻城，数日后攻下，屠杀全城。自此之后，无人敢挡，一路平安无事，到了大宛。
抵达大宛的汉兵，有三万人，大宛出兵迎击，汉兵万箭齐发，大宛兵败，入城固守。贰师将军想先攻郁成城，又怕部队留滞不前，大宛得到喘息之机，又生出其他诈谋来，于是越过郁成城，直取大宛首都，先断绝了他的水源。大宛人忧困不堪，汉军围城攻打四十余日。大宛贵族们密谋说：“都是因为国王毋寡藏匿良马，又杀死汉使，才招来兵祸。如今我们杀掉国王，交出良马，汉军自然就会解围，即便是不解围，到时候再力战而死，也不晚啊！”贵族们都达成了共识，于是一起杀死了国王。这时，大宛外城陷落，贵族出身的勇将煎靡被生擒。大宛人大为恐惧，赶紧回城，拿着国王毋寡的人头，派人向贰师将军李广利求和，说：“汉军如果停止攻击，我们将尽出良马，任由你们挑选拿取，而且供应汉军军粮。如果不同意议和，那我们将杀死全部良马，康居国的援军也将要到了，到时候，康居军在外，我军在内，与汉军誓死力战。就这两条道，你们看着办。” 当时，康居见汉军强盛，还不敢进兵过来。李广利又得到情报，知道大宛城中得到汉人帮助，学会了打井，水源问题解决了，而且粮食储备也很多，计议下来，大家认为，我们来是为了诛杀首恶毋寡，如今毋寡的人头已经送来了，如果不许他们讲和，他们一定坚守，而康居一直等着汉军疲惫，就出动援军来救，到时候汉兵一定会失败。于是同意接受大宛的和议。
大宛交出良马，让汉军自己挑选，又供应了很多粮食给汉军。汉军挑选了最优良的马数十匹，中等的马以及牧马三千余匹，又立大宛贵族中以前比较亲汉的昧蔡为大宛王，与他盟誓之后，撤军回国。
