Nat Rev丨免疫检查点抑制剂的毒性及长期影响

原创 珍奇 图灵基因 

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：66.675

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亮点：

本综述总结了迄今为止免疫检查点抑制剂相关毒性的临床数据；讨论了这些毒性影响的临床意义，其中包括治疗决策及对其他炎症过程的长期影响。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的发现预示着癌症治疗进入了新时代，它们不仅延长了转移性癌症患者的生存期，还在早期环境中提供新的治疗适应症。因此，研究ICI治疗的长期影响越来越重要。2022年1月26日，Douglas B. Johnson等人在《Nature Reviews Clinical Oncology》杂志上发表了一篇名为“Immune-checkpoint inhibitors: long-term implications of toxicity”的综述。作者总结了当前有关ICI免疫毒性的证据，以及这些毒性作用对癌症患者的长期影响。

免疫检查点是免疫细胞表达的受体，它能够动态调节免疫稳态，且与T细胞功能息息相关。PD-1及其原代配体PD-L1分别在T细胞、肿瘤细胞和肿瘤浸润的髓样细胞上表达，两种蛋白质的相互作用可导致T细胞衰竭。这是一种潜在的永久性功能障碍状态，其特征是效应功能的降低或缺失（细胞毒性或细胞因子产生）、对刺激缺乏反应，以及转录和表观遗传状态的改变。虽然它可在生理学上用于限制自身免疫性炎症、在怀孕期间保持胎儿耐受性、防止移植器官的排斥反应，但肿瘤细胞通常也利用这种相互作用维持免疫耐受性。相对于PD-1，CTLA4在免疫激活中具有更近端的作用，它与树干细胞配体B7（也称为CD80）结合，并作为CD28的更高亲和力竞争者，从而限制了启动阶段T细胞活化的程度。CTLA4的表达也可能增强功能并促进肿瘤微环境中调节性T（Treg）细胞的扩增。

与其他类别的癌症治疗剂不同，ICI具有持久、无限期反应的潜力。但事实上，患者治疗反应的持续时间是具有异质性的，这种方法的肿瘤学安全性可能因肿瘤类型而异。在最初的ICI获得性耐药的疾病复发患者中，已确认了有几种治疗失败的机制，包括替代免疫检查点的上调、抗原呈递缺陷、缺乏 IFNγ 反应和 T 细胞排斥。相比之下，具有持久反应的患者外周T细胞和B细胞库有所扩大，并且形成了免疫记忆。这些反应的分子基础并不完全清楚，但无论作用机制如何，ICI 治疗效果的延长持续时间通常远超其药代动力学半衰期。这种持续的药效学效应（在临床上表现为持久反应）也对毒性有影响。

大多数免疫相关不良事件（irAEs）的免疫激活与抗肿瘤免疫反应所需的活性相关。治疗反应与 irAEs 发生率之间的正相关性支持了这一假设。也有证据表明 irAE 具有与抗肿瘤活性无关的机制，包括那些涉及微生物组、病毒或组织特异性因子的机制。 irAE 的差异可能反映在每种事件高度多样化的机制中。

免疫相关不良事件的形成机制

不同的 ICI 治疗方案具有不同的毒性特征。程度较高的irAE通常以剂量依赖性方式发生在含有抗 CTLA4 抗体的方案中，但对于作为单一疗法给药的抗 PD-1–PD-L1 抗体则不具有剂量依赖性。大多数 irAE 出现在治疗过程的早期，尽管延迟事件（即治疗 1 年后出现的 irAE）也是可能的。一些临床观察结果还证实了 irAE（急性或延迟性）可在停药后偶发出现。因此，在决定是否对反应延长的患者继续 ICI 时，应考虑发生延迟 irAE 和延长治疗时间的可能性。

迄今为止，急性 irAE 因其更显着的临床表现和紧急状态而受到了重视。然而，2021 年5 月发表的回顾性数据表明，慢性 irAE（定义为在停用抗 PD-1-PD-L1 抗体后持续>12 周的irAE）比以前认识的更为普遍，发生于43.2%病人中。在这些研究中，内分泌疾病（如甲状腺功能减退和新出现的 1 型糖尿病）和风湿毒性（如关节炎）成为最常见的慢性 irAE。此外，还出现了各种其他低发病率事件，包括神经病变、皮炎和肺炎。

免疫检查点抑制剂介导慢性毒性的机制

免疫检查点抑制剂诱导的慢性毒性可能发生的频率

致命性irAE 较为少见，可能是由难以控制的大量自身炎症引起的。尽管这些事件显然属于与慢性毒性不同的类别，但ICI 产生的潜在持久反应可能会持续数年甚至数十年。各种器官特异性 irAE 可能导致死亡，其中心肌炎是死亡率最高的 irAE。值得注意的是，致命的 irAE 通常出现在治疗过程的早期，这表明ICI启动后迅速释放的器官特异性炎症可能是造成这些事件的原因。此外，还观察到与非致死性事件相比，致死性 irAEs 患者年龄较大，这表明年龄较大和相关的功能储备下降可能使患者的死亡风险更高。长期免疫抑制可能是导致长期、难治性毒性患者死亡的直接原因，因为机会性感染的存在也可能使临床过程复杂化。

免疫功能障碍在经典自身免疫以外的许多慢性疾病中都有作用。因此，涉及长期 ICI 治疗的扰动理论上可能会影响多种不同的病理生物学过程，包括动脉粥样硬化、肥胖和神经炎症。来自临床前模型的数据表明，PD-1–PD-L1 的基因失活会加重动脉粥样硬化的负担，并促进巨噬细胞、CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞浸润到动脉粥样硬化斑块中。关于ICIs对肥胖患者影响的临床前研究表明，脂肪组织T细胞表达T细胞衰竭的标志物，并且T细胞在肥胖相关并发症（如脂肪肝炎）中具有关键作用。此外，抑制 PD-1–PD-L1可改善小鼠模型中阿尔茨海默病和 tau 病变的病理学，尽管这尚未得到临床证实。评估免疫检查点信号通路调节对神经过程影响的临床试验可能是这一具有挑战性的疾病的一个有趣的研究方向。

免疫检查点抑制剂治疗的整个过程中，关键问题的时间过程和潜在重要性

教授介绍：

Douglas B. Johnson，范德堡大学医学系副教授。他的研究方向包括开发黑色素瘤的新免疫和靶向疗法的广泛范围，并以最有效的方式使用现有治疗方法。具体来说，目前他正在探索分析癌症的方法，以预测哪些患者将从免疫疗法中受益，在该领域他已发表了大量论文。他还专注于了解免疫疗法在高危患者中的有效性和毒性，包括那些患有自身免疫性疾病、高龄或器官功能障碍的患者。

参考文献：

Johnson, D.B., Nebhan, C.A., Moslehi, J.J. et al. Immune-checkpointinhibitors: long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00600-w