Edmond Henri Fischer（下文简称Fischer）已经于2021年8月27日在美国华盛顿州西雅图安详离去，享年101岁。他是瑞士、美国籍生物化学家，生命科学领域的世界著名专家，因在蛋白质磷酸化与去磷酸化研究方面的贡献，1992年获得诺贝尔生理与医学奖（与Edwin Krebs共享）。
作为致力于把蛋白质磷酸化组学技术应用于肿瘤临床诊疗的创业者，谨以此文，表达对本领域奠基人的尊重与纪念。
上面这张图片来自"NOBELSNobel Laureates photographed by Peter Badge" (WILEY-VCH, 2008).，用红绿灯形象比喻他发现的磷酸化与去磷酸化过程。
Fischer和Krebs发现，大多数控制我们身体中重要生理功能过程的蛋白质，如肌肉收缩或神经传导，以两种状态存在：静息与活跃。在细胞的静息状态下，它们是不活动的。而需要发挥作用时，这些蛋白质会通过添加或移除磷酸基改变构象，从静息形式转换为活性形式，从而发挥生理功能。这一过程就是磷酸化或去磷酸化。添加磷酸基团的酶叫做激酶，移除磷酸基团的酶叫做磷酸酶，并且反应是可逆的。
这一系统的高度敏感性在于细胞中两类酶之间的平衡，即激活磷酸基团的激酶和移除磷酸基团的磷酸酶之间的平衡。一旦平衡被打破，疾病就会随之而来。癌症和其他疾病的发生，正是由于这一系统的不平衡，比如激酶锁定在磷酸化的活性构象中，导致细胞功能失常。
是不是有点像交通灯？
红灯停，绿灯行。去磷酸化静息，磷酸化激活。
简单的红绿灯，调控着复杂的交通网络系统。简单的磷酸化与去磷酸化，精细而复杂地调节着诸多重要的蛋白质生理功能。这一简单的修饰，广泛改变了蛋白的功能，如蛋白活性的激活或关闭，诱导蛋白质的相互作用，或触发蛋白在亚细胞区室之间的迁移等等。从而调节多种多样的生理功能，如免疫系统的调节，防止移植排斥，阻止癌症（包括血液肿瘤和实体肿瘤) 的发展等。
磷酸化有多重要呢？
蛋白质可逆磷酸化修饰几乎包含在所有的细胞反应中。诺贝尔奖委员会在颁奖时说：“我们现在已确定，在整个基因组中大约有1%的基因编码蛋白激酶，这些激酶调控着细胞内成千上万蛋白质的功能”。激酶通过磷酸化底物从而激活下游信号通路，调控细胞的生长、分化、增殖、血管生成和凋亡等重要的生物过程。研究发现，人类细胞含有超过500种蛋白质激酶，组成了一个潜在药物靶点资源库。
直到现在，蛋白质的磷酸化与去磷酸化研究仍是当今最热门、研究最广泛的一个领域，从中诞生了诸多抗肿瘤、自身免疫性疾病的药物。Fischer激发了这样一个活跃和广泛的新研究领域。
举个例子来说，癌症。上文提到了，癌症往往是由于激酶发生突变，并锁定在磷酸化的活性构象中。就好比一个交通灯坏了，不听系统调控，永远是绿的，而且把下游被这个交通灯调控的一系列交通灯都永远变成绿色，车辆疯狂涌入，引发一系列交通问题。
那怎么去治疗呢？很简单，找到引发问题的一个或者几个交通灯，关掉。大家很熟悉的激酶抑制剂(Kinase Inhibitor)，又称受体阻断剂，抑制的就是蛋白激酶磷酸化，而不是蛋白表达。
比如，因为“我不是药神”这部电影而被大家熟悉的伊马替尼（格列卫），就是激酶抑制剂(Kinase Inhibitor)，而且是酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor)。在Fischer开创的领域里，Tony Hunter于1979年发现了酪氨酸的磷酸化修饰，并发现酪氨酸的过度磷酸化是癌细胞异常生长的原因，对信号传导的生化调节领域做出了重大贡献。他的研究直接推动了酪氨酸激酶抑制剂的研发，包括白血病药物格列卫（Gleevec）等药物的成功上市。
目前，蛋白激酶已经成为制药工业中最受欢迎的一类药物靶点主要的成药靶点，如EGFR、HER2、PDGFR、MET等，都是酪氨酸激酶。本世纪已有87款小分子激酶抑制药物获得批准，其中71款获得FDA批准。另有大约110种创新激酶抑制剂还该实验阶段，已经并将继续改变多种癌症的临床治疗。
下面这张时间线图阐释了，自伊马替尼于2001年被批准用于慢粒白血病以来，过去20年激酶抑制剂开发批准的重要事件，引用自NatureReviews Drug Discovery (2021)新发表的Kinase drug discovery20 years after imatinib: progress and future directions. Cohen, P. et al。正是基于Fischer发现的蛋白质的磷酸化与去磷酸化，一代代科学家与企业家倾尽聪明才智，这些伟大的药物才能诞生。
至于怎么寻找真正引发问题的那一个或者几个交通灯，从而针对性地去关掉呢？这就是精准医疗要做的事情，同样有无数科学家与企业家尽心竭力，包括我们嘉华药锐在内。那就是另外一个故事了。
Fischer在科学研究之外也有许多天赋。他是一名才华横溢的钢琴家，学生时期的他，在日内瓦音乐学院接受了6年的训练，并想成为一名职业音乐家；他对历史和艺术也有着深沉的热爱，不仅学识渊博，而且动手能力也很强（能把生物学实验做这么好的人，动手能力可能都很强），喜欢绘画，并在他的作品上署名他母亲未婚时的名字 “塔伯努”（Tapernoux）。
Fischer很友善是出了名的，不拘礼节，待人和蔼。他把实验室成员当作家人，常在机场迎接新人的到来，并在他们找到公寓前，坚持让他们住在他自己的家里。冬天他会带所有实验室成员去喀斯喀特山脉滑雪，夏天则一起去他在华盛顿州圣胡安群岛的洛佩斯岛上的度假屋。遗憾无缘见到Fischer，所幸认识的一位投资人朋友，十几年前在亚琛的德国生化年会上与Fischer先生曾有一面之缘。据他回忆，印象中Fischer是为数不多的全程参会的大咖，一直在前排认真听。这位朋友彼时正在死磕EGFR和PTP1B重建系统，见到大神本尊，赶紧报名参加了针对学生的小型座谈，听老先生回顾自己的研究经历，鼓励年轻人保持好奇心，敢闯无人区，文章不重要云云。
他在60岁的时候买了一架飞机并学会了飞行，并一直飞行到80岁。对他来说，最重要的是科学应该永远是有趣的，这也许是他能高寿的重要原因之一吧。
Fischer与中国还有一段难得的缘分。他于1920年出生于中国上海，父母是奥地利人和法国人。他的外祖父是《黎明报》(L 'Aurore)的记者，后来去了上海，在那里他创办了第一家在中国出版的法文报纸，并帮助建立了l’École Municipale学校，Fischer在此校上学直至7岁时被送往瑞士。不知道7岁就离开中国的Fischer，对那段经历还有没有印象，对中文是否还感到亲切呢？
Fischer享年101岁。在他丰盈的一生中，挑战权威，开创新领域，一代宗师，纵横四海，永葆好奇心，宽以待人，并且见证了自己的发现被用于拯救数百万人的生命。
谨以此文致以崇高的敬意。
主要参考资料：
wiki百科
Laureate - EdmondH. Fischer (lindau-nobel.org)
https://www.britannica.com/biography/Edmond-H-Fischer
https://www.nature.com/articles/d41586-021-02485-8
