《科学》突破：伤口愈合不长疤！数十年探索，终于找到让皮肤完美修复的方法
学术经纬
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2021/04/30
论文
论文标题：Preventing Engrailed-1 activation in fibroblasts yields woundregeneration without scarring
作者：ShamikMascharak, Heather E. desJardins-Park, Michael F. Davitt, Michelle Griffin,Mimi R. Borrelli, et al.
期刊：Science
发表时间：2021/04/23
数字识别码：10.1126/science.aba2374
摘要：Wounds
in adult mammals typically heal by forming fibrotic scars. Mascharak et al.
found that a specific population of skin fibroblasts (Engrailed-1 lineage–negative fibroblasts) activate expression of Engrailed-1 and turn onprofibrotic cellular programs in response to local tissue mechanics in wounds(see the Perspective by Konieczny and Naik). When mechanical signaling wasinhibited in these cells (using either genetic deletion or small-moleculeinhibition), skin wounds in mice no longer formed scars but instead healed byregeneration, restoring skin with normal hair follicles and glands,extracellular matrix, and mechanical strength.
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（领研网导读 郭怿暄）Engrailed-1阳性成纤维细胞（EPFs）在疤痕形成中发挥作用，但Engrailed-1阴性成纤维细胞（ENFs）的功能尚不明确。本研究在成年小鼠中发现，伤口愈合过程中，一个真皮ENF亚群可以在力学信号的作用下激活Engrailed-1，从而转化为后天EPFs。如果阻断这一过程，则ENFs会介导非疤痕类型的伤口再生。这说明，伤口愈合存在两个可能结果：EPF介导的纤维化应答和ENF介导的再生应答。
药明康德内容团队编辑
几乎每个人身上都有或大或小的伤疤。为什么我们的皮肤在破损或经历手术后，会长疤呢？近日，美国斯坦福大学的一支研究团队在《科学》上发表相关论文，科学家们揭示了皮肤形成伤疤的分子机制，并且针对这一机制，找到一款已经被美国FDA批准的药物。通过小鼠实验证明，这种药物具有让伤口恢复正常的惊人效果。
《科学》杂志同时发表了一篇评论文章，指出这项研究“为组织再生指明了治疗目标”。
三十多年前的课题
研究团队的负责人之一Michael T. Longaker教授是一位整形外科医生。1987年，当他还在科室轮转时，曾跟随被称为“胎儿外科先驱”的Michael Harrison医生。胎儿外科是对胎儿施加手术，在出生前修复胎儿的某些缺陷。导师留给Longaker博士的一个课题是，为什么胎儿皮肤上的伤口能不留伤疤地愈合，而儿童和成人的皮肤却做不到。
“这个问题我想了一年，后来变成四年，再后来就变成了几十年。”Longaker教授说道，“自那以后，我的研究扩展到许多其他领域，但我始终想要搞清楚，伤疤是怎么形成的。”现在，Longaker教授终于有了答案。
不止是“难看”
研究人员介绍，疤的形成是由于纤维化组织的生长速度快于正常皮肤，因而可以快速封闭伤口。如果愈合得很慢，就有感染或流血致死的危险。但这种快速“焊接”的代价是损害了皮肤的形态和功能。有人嫌伤疤不好看，但伤疤带来的还不只是美容问题。与正常的皮肤组织不同，疤痕组织没有毛囊，也没有汗腺，因此难以适应变化的外界温度。而且，疤痕组织缺乏皮肤正常的韧性和强度，有的人可能因为伤疤而无法弯曲手肘或膝盖，难以闭合眼睛或张开嘴巴。
而所谓的“祛疤”还存在一个皮肤再生的难题，即如果不能促进毛囊、腺体等附件的再生，恢复组织的机械强度和结构，也就不能算真正的成功。
留疤的原因
这支研究团队的负责人注意到，皮肤修复过程中，机械张力对于疤痕形成至关重要。“胎儿发育早期，皮肤伤口不会导致疤痕，胎儿的皮肤呈胶状，实际上没有所谓的‘紧致’可言。”Longaker教授举例说，“在生命的另一端，比方说一个95岁的老人，由于常年晒太阳而皮肤松弛，那么也会很少长疤，因为老人的皮肤缺少这种张力。”在进一步探索为什么皮肤张力会导致伤疤形成时，研究人员的注意力集中到了一个叫Engrailed-1（En1）的基因上。En1基因有助于产生一种蛋白，这种蛋白有时会出现在成纤维细胞中，而这些细胞是驱动疤痕形成的主要细胞。他们在一系列小鼠实验中发现，一部分原本不表达En1的成纤维细胞，在疤痕形成过程中，却开始表达En1。随后，他们设计了体外实验，将不表达En1的小鼠成纤维细胞，分别放在三种机械力不同的实验环境中培养，观察它们的变化。结果显示，成纤维细胞能够感受到组织的力学变化，并导致En1基因激活。当在小鼠实验的手术伤口上施加张力时，研究人员也看到了类似的结果：表达En1的细胞数量增加，与此同时，小鼠形成了较厚的伤疤。
让皮肤修复如初
通过上述实验，研究团队确认了机械力变化可以使成纤维细胞激活En1，促进疤痕形成。那么反过来，不让En1被激活，或阻断机械力信号的传导，是不是可以防止伤疤形成？顺着这一思路，研究人员找到了一种药物维替泊芬（verteporfin），该药物已获得美国FDA的批准，用于治疗眼病。这种药物分子通过抑制机械力信号转导的关键因子，阻断细胞中的机械应变信号。在小鼠伤口愈合模型中，当研究人员在伤口上施加了维替泊芬后，用Longaker教授的话说，“结果令人震惊”，愈合的皮肤看起来完全正常！“让我们震惊的第一件事是，愈合的伤口长出了毛发。”研究人员描述道， “我们还能看到正常的腺体，而且，新长出的皮肤与未受伤的皮肤一样强韧。”利用机器算法查看皮肤的微观图像则看到，在维替泊芬的帮助下再生的皮肤与正常皮肤之间没有任何差异。
本研究示意图：受伤后，一部分皮肤成纤维细胞激活Engrailed-1（En1）以促进疤的形成，阻断En1激活，可促进皮肤再生，并完全恢复正常的毛囊，腺体，基质超微结构和机械强度（图片来源：参考资料[1]）从皮肤愈合到治疗更多疾病 “这些结果令人兴奋，因为我们证明了在治愈皮肤伤口时，我们能够干预并阻止成纤维细胞感知机械力。”另一位负责人Geoffrey Gurtner教授评论说， “现在，我们要看看相同的方法是否可以防止其他形式的疤痕。”他说，其他许多疾病，例如烧伤，肝纤维化，心脏病发作后心脏组织产生的瘢痕，或许也有可能用同样的方法进行治疗。研究团队表示，下一阶段将在其他动物身上开展临床前工作，如果获得成功，则可以进行临床试验。我们期待听到更多积极的消息。参考资料[1] Shamik Mascharak et al., (2021) Preventing
Engrailed-1 activation in fibroblasts yields wound regeneration without
scarring. Science Doi: 10.1126/science.aba2374[2] Researchers find drug that
enables healing without scarring. Retrieved Apr. 26, 2021 from
http://med.stanford.edu/news/all-news/2021/04/drug-enables-healing-without-scarring.html
我：
对于医美之类的东西，我还是挺关注的，一个是因为我是女的（被迫爱美，哎），还一个因为我比较喜欢有技术含量的东西。如果疤痕的问题能解决，这得是一个多大的市场啊，多少人将受益于此，我简直难以想象omg~
