公元318年司马睿称帝，史称晋元帝，东晋建立。此时除了占据北方大部地区的汉赵外，还有盘踞在幽州辽西的段部鲜卑、辽东地区的慕容鲜卑、凉州刺史张轨的长子张寔虽然接受东晋的册封但实际是雄踞一方。同年汉赵皇帝刘聪去世，其子刘粲继位。在继承大统的同时也继承了其父的后宫，开始了不能播出的日常生活。而太后的老父亲靳准把持了汉赵的朝政。没过多久靳准就发动政变杀死了刘粲。自立为天王，刘姓皇族无论老幼全部被杀。身在长安的汉赵相国刘曜问讯准备起兵讨伐。汉赵大将石勒也率军五万攻打靳准。太保呼延晏等人也从平阳起事归附刘曜，劝刘曜上皇帝尊号。于是刘曜称帝，任命石勒为大司马、大将军加九锡（九锡是中国古代封建王朝给予大臣规格最高的一种赏赐，它主要包括车马、衣服、虎贲、乐器、纳陛、朱户、弓矢、铗钺、柜鬯九类物品，这九种物品的象征意义远高于实用意义。），进爵为赵公。因此石勒更是勇猛，靳准在石勒的猛攻之下撑不住了，向刘曜投降。刘曜照方抓药屠灭了靳氏一门。
大战结束后，石勒派使者王脩向刘曜献来俘虏。刘曜非常高兴，高规格的接待了王脩。并封石勒为“太宰领大将军，进爵赵王，加殊礼，出警入跸，如曹操辅汉旧事。”。这样一来双方都很满意，王脩便启程返回襄国。而这时王脩的手下曹平乐，暗中对刘曜说：“大司马遣脩等来，外表至诚，内觇大驾强弱。其复命，将袭乘舆。”，意思是说石勒派王脩来真实的目的就是为了来探查陛下的实力。如果王脩回去，石勒必来攻打陛下。刘曜闻言大惊，此时自己的实际情况确实是兵马疲惫。因此对曹乐平的活深信不疑。王脩开开心心的正在返回途中就被刘曜派的武士追上杀死。刘曜为此也埋下祸患，可见偷偷进言的人不可全信。王脩的副将刘茂死里逃生，逃回襄国就将事情告知石勒。石勒大怒与刘曜决裂曰：“孤事刘氏，于人臣之职有加矣。彼之基业，皆孤所为，今既得志，还欲相图。赵王、赵帝，孤自为之，何待于彼邪。”刘曜迁都长安，定国号为赵，史称前赵。不久石勒就自称赵王、大单于，史称后赵。
平州刺史崔毖自认为名望不错，想自立为王。但是打脸的是辽东人民都选择归附了慕容家。崔毖心里不平衡几次三番的派人去招人回来，但是百姓不愿意。崔毖实在没招，脸上又挂不住就暗中勾结高句丽、段氏鲜卑、宇文鲜卑攻打慕容氏。但是被慕容氏一一打败，从此慕容氏镇扶辽东。而镇守西凉的张寔被人刺杀其弟张茂继承爵位。
公元321年后赵派石虎再次攻打屯驻在厌次的幽州刺史段匹磾。后赵大将孔苌则攻下了幽州的其它郡县，段匹磾之弟段文鸯“遂帅壮士数十骑出战，杀后赵兵甚众。马乏伏不能。”石虎对段文鸯喊话：“兄与我俱夷狄，久欲与兄同为一家。今天不违愿，于此得相见，何为复战！请释仗。”，意思是你和我都是夷狄，一直想和兄如同家人一般共处。今天相见为何刀兵相向，请放下刀兵投降吧。段文鸯打骂石虎：“汝为寇贼，当死日久，吾兄不用吾策，故令汝得至此。我宁斗死，不为汝屈！”。段文鸯下马苦战，长矛折断后又持刀再战。从辰时一直打到申时，后赵士兵四面包围，段文鸯力竭被俘。厌次城中军民因此士气大挫。幽州全面崩盘，段匹磾准备单骑逃往东晋被邵续之弟邵洎阻挠。段匹磾：“卿不能遵兄之志，逼吾不得归期，亦已甚矣，复欲执天子使者；我虽夷狄，所未闻也！”苦劝无果，最终邵洎开城投降后赵。段匹磾见逃脱无望只得投降石虎，石勒、石虎跟段匹磾曾结为异姓兄弟。于是封段匹磾为冠军将军，段文鸯为左中郎将，但段匹磾不为所动，仍穿晋朝的朝服，持晋朝的符节。后来段匹磾、段文鸯、邵续都被后赵所杀。
再看东晋方面昔日闻鸡起舞的祖逖，在被封为豫州刺史后开始北伐。一度收复黄河以南的领土，黄河以北的邬堡势力也暗中归附，时常将后赵的军情告知祖逖。因此祖逖在黄河流域的战斗都比较顺利，于是开始筹划进一步收复黄河以北的土地。可是这个时候的东晋，王敦、王导兄弟的实力不断扩大已经开始不断威胁皇权。兄弟二人和晋元帝之间的矛盾也越发尖锐。祖逖心中明白内乱将起，朝廷必然无心北伐最后郁郁而终。
晋元帝加封慕容鲜卑首领慕容廆都督幽、平二州、东夷诸军事，车骑将军、平州牧、封辽东公，单于如故。于是慕容鲜卑在晋室的册封下正式割据东北。不久王敦在武昌起兵，东晋国内大乱。晋元帝的抵抗终究以失败告终，王敦重新把持朝政。王敦自领宁、益二州都督，晋元帝忧愤成疾，不久驾崩。太子司马绍继位，史称晋明帝。司空王导受遗诏辅政。王敦在于晋元帝的斗争中获得胜利，人就越发膨胀。此时王敦的野心已经不满于此，动起了篡逆之心。
而此时，成汉太傅李骧攻下东晋越雟、汉嘉二郡。后赵也派石虎进攻割据中的青州曹嶷。曹嶷投降被杀，石虎又杀广固城内降卒三万余人。仅留男女七百余人给新上任的青州刺史刘征。刘征：“今留征，使牧民也；无民焉牧，征将归耳！虎乃留男女七百口配征，使镇广固。”。前赵刘曜亲率军二十八万西征西凉张茂，凉州人心惶恐。张茂率众投降被前赵封为凉王，史称前凉。
公元324年后赵司州刺史石生斩杀前赵河南太守尹平，自此前赵与后赵正式交兵。河间、弘农之间民不聊生。同年五月凉州张茂病重。嘱托世子张骏说：“吾官非王命，苟以集事，岂敢荣之！死之日，当以白入棺，勿以朝服敛。”，意思是说我的官不是皇命所加，也是没有办法才苟且为官。哪里还敢招摇。我死后当以白丁的服饰入棺，万万不能穿朝服入殓。晋愍帝时派到凉州的使者史淑授予张骏大将军、凉州牧、西平公。前赵也派来使者加张茂谥号为成烈王，册封张骏为凉州牧、凉王。
东晋的王敦病重，却仍不甘放弃篡逆的野心。王敦仔细谋划政变，但是就连王导都不愿和其同谋。而身边的卧底温峤将王敦的计划告知晋明帝。晋明帝立即部署王导、卞敦、郗鉴、庾亮等人分统各军。又召苏峻、刘遐、祖约等人率军拱卫京师。王敦因病不能领军，让侄子王应为帅。晋明帝则亲率大军屯驻南皇堂，双方首战晋明帝大胜。王敦问讯病情加重随后去世。王应为稳定军心秘不发丧，王敦手下将领沈充、钱凤再次领兵出击初战告捷。但是随后侧翼被前来勤王的刘遐、苏峻偷袭大败。王应与其父王含逃往荆州被杀，王敦之乱彻底平息。但是好景不长325年继位三年的晋明帝驾崩，年仅5岁的司马衍继位史称晋成帝。庾太后临朝听政，司徒王导、中书令庾亮共同辅政。北伐之事还遥遥无期，东晋君臣就陷入了内乱的漩涡。益州被成汉蚕食，北方彻底让于两赵之手。
两晋十六国的大乱斗时代终于真正上演！
