万历四十八年九月初一，明光宗因为红丸案在宫中逝世，享年三十九，享位一月。
万历四十八年（1620），在吏部尚书周嘉谟、给事中杨涟、内阁大学士刘一璟、英国公张维贤的扶持下，打破郑贵妃的阴谋，朱由校在乾清宫正式登基，定年号为天启。史称明熹宗。
上任之后朱由校重申红丸案，崔文升被发配南京，李可灼被判流放，方从哲被罢官。
朱由校在位期间，无条件信任老师孙承宗，并把保卫辽东的任务交于他，孙承宗在保卫辽东的任务上不遗余力，培养学生袁嵩焕，并帮其物色的五大帮手：祖大寿，吴襄，毛文龙，满桂，赵率教。朝廷上任由魏忠贤和客氏专权，残酷迫害企图改良明朝政治的东林党人，如著名的"六君子"：杨涟、左光斗、魏大中、袁化中、周朝瑞、顾大章六。"七君子"：高攀龙、李应升、黄尊素、周宗建、缪昌期、周起元、周顺昌，不断激起民变。辽东后金对明王朝不断威胁，朱由校听信谗言，即位后罢免“有胆知兵”的辽东经略熊廷弼，致使后金攻陷沈阳、辽阳，辽东局势日趋严峻。
天启元年（1621年）三月，为稳定辽东，不得不再次起用熊廷弼为辽东经略。熊廷弼根据辽东实际情况，制定了三方布置策。而掌握辽东实际兵权的巡抚王化贞，却不顾当时敌强我弱、容易被各个击破的危险，力主分兵把守，全面进攻。在阉党策划下，朱由校杀了坚持正确方略的熊廷弼，忠臣良将孙承宗、袁崇焕亦遭猜忌，被革职，辽东战局陷于重重危机。
天启六年（1626）九月初一，后金的皇太极登基。
天启七年（1627）正月初八，阿敏出兵朝鲜。两个月后平壤就失陷。朝鲜国王与后金签订结盟书，表示愿意服从后金。
天启七年（1627）五月六日，皇太极率六万大军，自沈阳出发，进攻锦州，“宁锦大战”就此揭开序幕。在长达二十余天的时间中，后金与大明在锦州、宁远一线展开大战，最终以后金惨败告。
天启七年（1627年），朱由校病危(有一说是朱由校在客氏、魏忠贤等人的陪同下，到西苑游船戏耍。在桥北浅水处大船上饮酒。又与王体乾、魏忠贤及两名亲信小太监去深水处泛小舟荡漾，却被一阵狂风刮翻了小船，不小心跌入水中，差点被淹死。虽被人救起，经过这次惊吓，却落下了病根，多方医治无效，身体每况愈下)，魏忠贤为朱由校找来一种“仙药”，名叫灵露饮服用。饮用几个月后，竟得了臌胀病，逐渐浑身水肿，卧床不起。朱由校预感到自己来日不多，便召弟弟信王朱由检，并传位于他。
