道高一尺,魔高一丈:(二)第606号

进入20世纪后,越来越多的科学家投入到这个领域中来,而且研究方向也各不相同,有的从各种霉菌中试图找到攻克细菌的绝招,有的则从动物的各种分泌物中寻找制胜细菌的法宝,而有这么一小撮人的思维总是独特的,他们根据他们自己的专业优势,把寻找细菌的天敌的目光放到了细菌的染色剂上,他们的理论也很独特。其中最为出名的是两位,我们一个一个慢慢的说。

这第一位就是德国犹太裔生物化学家埃尔利希(Ehrlich),他想出来个什么办法呢?他想到了染料。为什么是染料呢?因为他非常非常熟悉。

我们前面已经做过铺垫,那时的医学对研究细菌情有独钟,而要研究细菌你首先得看见它,显微镜是早就有了,但是想要看见细菌还要学会给它染色,不同的细菌对应使用不同的染色方法,所以研究染料也成了一门很大的学问。而这位德国莱比锡大学医学院的毕业生,早就对染料颇有研究,甚至他的毕业论文也是关于细菌染色剂方面的研究。

因为是这方面的专家,所以他思考对付细菌的角度自然就跟那些研究霉菌和动植物的专家们不一样。他通过积累发现,细菌被染上色之后,大部分都会死亡。虽然他并不清楚这种细菌的死亡到底是因为细菌离开培养基引起的,还是染料对它们的化学杀伤。不过他有一个大胆的猜想,细菌着色应该有一个化学解释,也许染色剂是和细菌中的某种物质结合到了一起,这样才使细菌被染上了颜色,而这种染料与其中的物质结合对细菌本身恰恰是一种伤害。如果真的是这样的话,那么这个解释就可以成为对付细菌的理论,而自己仅仅需要找到一种染料,这种染料只要能杀死细菌却不伤害人体的正常细胞那它可以成为细菌的克星,成为人类的健康卫士,那么我寻找抗菌药物的计划就大功告成了。他把这种具有选择性杀伤的染料形象化的称为“魔术子弹”。

想法是有了,可是没有筛选检验染料的方法,首先他需要找到病原菌感染的动物模型,然后就用目前存在的各种染料,一个一个的试验,最后希望可以筛选出来这种“魔术子弹”。

动物好办,用小白鼠就行,而到底用什么病原体做试验可是一个稍微有点困难的问题,这些病原体要么不好染色,要么不好观察,要么就是不能感染老鼠。选来选去,他还是选择自己正在研究的非洲昏睡病的病原体锥体虫,这种锥体虫个头比较大,容易染色而且好观察,再加上它还有一个特性,那就是注入小鼠血管后,它会不停的繁殖,最后使小鼠死亡。所以使用这种有个性好观察的生物做靶子,实在是天赐良物啊!埃尔利希暗自庆幸着。

万事具备,就剩下不断重复的机械筛选了。每天埃尔利希都会从小鼠的尾巴那的静脉里注入一滴含有锥虫的血液,然后等待着锥体虫繁殖的差不多了,再往静脉里注入准备试验的染料。过一段时间后,再把血液抽出来,放在显微镜下观察锥体虫的数量和活性。为了试验有条不紊,不显混乱,他把每一种染料都标上了号比如1号,204号、307号等等。每一种染料都要经过好多次试验,包括用量的多少,观察时间的多少,所以每试验一种染料都要做上十几次的试验。

试验的结果当然是失败,前期他试过的每一种染料几乎都不能抑制锥虫的繁殖。他想过放弃,不过他更想知道这个问题出在了哪里。

很快他就发现了,很多染料的溶解性差一点,有的根本就不能溶在水里,为了改善溶解度,他在后面的试验中加了一个项目,加入少量的硫化物以增加染料的溶解度,功夫不负有心人,很快他就找到了能够抑制锥体虫繁殖的红色染料,这令他无比兴奋,可还没高兴多久,他就发现,这种加了硫化物的染料,对小鼠也是有毒害的,小鼠不久没有死于锥体虫感染,而是死于硫化物中毒。这令他无限沮丧,不过他终于找到了看上去差不多的,像模像样的子弹,只是它的选择性不高,病菌和人体都被当做了靶子。这也坚定了他的想法,找到他想象中的那种“魔术子弹”指日可待。他把这种染料命名为“锥虫红”,而后又继续不停的筛选,可惜都是失败的。

1907年,他从一篇化学刊物中读到一条有价值的信息,有人利用一种叫“阿托西”的新药成功治疗了非洲的昏睡病,但是这种药物有着严重的副反应,就是失明。这下子他的思路被打开了。既然已经找到了一种良好的子弹,那能不能将我的“锥虫红”和这种“阿托西”结合起来呢?我只要再改造“阿托西”一下,在里面加入硫化物或者其它的什么药物来减弱它的副作用,自然就会将其改造成我想要的“子弹”了。于是他选择了走捷径,从“阿托西”的基础上,进一步改造化合物。经过长时间的大量筛选试验,他终于找到了两种比较靠谱的化合物,一个是418号,一个是606号,它们都具有抑制锥虫繁殖的能力,而且也都不会导致失明。

但是进一步的实验表明606号似乎并没有什么效果。恰好在这时梅毒的病原体——梅毒螺旋体被发现了,而且一位叫做秦佐八郎的晶体细菌学家还找到了用梅毒螺旋体感染兔子的方法。这个消息可帮了埃尔利希大忙,因为当时昏睡病患者很少,而梅毒患者却有很多,他的发现最后还是需要用其它病原体做试验验证。此时他正想用自己筛选出来的两种化合物跟梅毒螺旋体叫叫板。于是埃尔利希邀请秦佐八郎到自己的实验室,让他帮忙验证418和606对梅毒的疗效。

那是1909年的夏天,秦佐八郎经过几次动物试验最后证实对于梅毒螺旋体来说编号418无效,而编号606却能使感染梅毒的兔子伤口愈合。不久他们又进行了临床试验,结果也都表明606的疗效确切。于是这第一种可以有效地治疗梅毒而且毒副作用相对较小的药物,很快推向市场。埃尔利希成了第一个抗菌类化学药物的发明者,也名副其实的被公认为“化学疗法之父”。他把606重新命名为“撒尔伐散”(salvarsan),现在则被称为“胂凡纳明”。

1908年,他获得了诺贝尔医学奖。

细心的朋友可能会发现,怎么1909年才搞出来的东西,提前一年就获奖了呢?是不是这种里程碑的药物太重要了呢?其实并不是。他得奖并不是因为发现了这个药物,已至暮年的他早就在医学科学界享誉盛名,他早年和贝林一起研究白喉的抗毒血清,后来又在免疫学方面卓有建树,这次的诺贝尔奖主要是对他在免疫学的贡献的肯定和褒奖,和这个606并没有什么关系。

如果你仔细读读606的名字再仔细分析一下埃尔利希的合成的这个化合物,就会发现其实它是一种含有砷和硫的有毒物质,虽然对于病菌有效,但是毒副作用还是很显著的,就跟重金属长期累积中毒差不多。所以这种叫做606的药物的缺陷从一开始就很明显的显现出来,只不过在对病原体没有办法的那时,宁可中毒也要对付病菌感染,只不过是“两害相权取其轻”而已。埃尔利希的成功在一定程度上也启发了科学家们找寻新药的思路,他们从其它含有汞的有毒化学毒物中进行寻找,然后试图改变其结构以大幅度降低其副作用的方法来开发药物,最后结果却并不乐观。

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