2. 各阶段样本量相等的情况（Pocock&OBF)

各阶段等样本量的情况下，前面提到的各阶段统计量及协方差

Z_{k^\sim}

为各个阶段的统计量，

n_{k^\sim}

为对应的样本量，

Z_k^*

为累计至阶段k时的统计量。
可以简化为

Z_k^*=\frac{1}{\sqrt{k}}\sum_{k^\sim=1}^kZ_{k^\sim}

，

Cov(Z_k^*,Z_{k'}^*)=\sqrt{\frac{k}{k'}}

for k≤k'

常见的方法包括Pocock、OBF以及Wang and Tsiatis。Wang and Tsiatis通过修改特定的参数可以产生不同的界值，当界值为0.5时即为Pocock，当界值为0时即为OBF。

Pocock

Pocock方法使各个不同阶段分析的界值相同，即针对 $Z_k^* (k=1,...,K)$ ， $u_1=...=u_K=u'$
使 $P_{H0}(|Z_1^*|≥u',...,|Z_K^*|≥u')=α$
u'与给定的α以及总的分析次数K有关，因此标记为 $c_p(K,α)$ 。
即Pocock的接受域为 $(-u';u'),u'=c_p(K,α), k=1,...,K$

O'Brien and Fleming

Pocock是各次期中分析的界值均相同，而OBF方法随着期中分析越往后界值越小。
$P_{H0}(|Z_1^*|≥u_1,...,|Z_K^*|≥u_K)=α$
u'与给定的α以及第几次分析k有关，因此标记为 $c_{OBF}(K,α)/\sqrt{k}$ 。
即OBF的接受域为 $(-u_k;u_k),u'=c_p(K,α)/\sqrt{k}, k=1,...,K$

Wang and Tsiatis

是在Pocock和OBF方法上的扩展，通过更改位移参数delta可以获得不同的界值。
接受域为 $(-u_k;u_k),u_k=c_{WT}(K,α,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$
当△=0.5时为Pocock，此时不同期中分析的界值相同。当△=0时，此时为OBF，越接近最终分析界值越小，在样本量较少的早期期中分析时越不容易拒绝原假设。
通过 $u_k=c_{WT}(K,α,△)k^{△-0.5}$ 计算各个阶段的界值以及一类错误。
梳理给出了不同K、α、△时 $c_{WT}(K,α,△)$ 的取值以及膨胀因子。

Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trialsg

三种方法的对比举例

双侧检验对称界值

前面的Pocock和OBF仅考虑了有效终止，界值为 $(-u';u')$ 或 $(-u_k';u_k')$ 继续试验，反之有效终止。这里针对双侧检验进行有效或无效终止，采用对称的界值（Pampallona and Tsiatis），即

$Z_k^*∈(u_k^0;u_k^1)$ or $Z_k^*∈(u_k^1;u_k^0)$ 时继续试验
$Z_k^*∈(-u_k^0;u_k^0)$ 时无效中止
$Z_k^*∈(+∞;u_k^0)$ or $Z_k^*∈(-u_k^0;-∞)$ 时有效中止
在最终分析时， $u_K^0=u_K^1$

---计算方法---
基于前面的Wang and Tsiatis方法，需要考虑无效中止，因此额外加入β

计算公式：
       $u_k^0=v_k-c^0(K,α,β,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$ ，
       $u_k^1=c^1(K,α,β,△)k^{△-0.5}, k=1,...,K$ ，
       $v_k=\sqrt{k} (c^0+c^1)K^{△-1}$
$c^0,c^1$ 只跟α，β，△，K有关，给定了想这些参数后，可以计算出 $c^0$ 和 $c^1$ 以及 $v_k$ ，进而计算出各个阶段的界值。

书中table2.7及2.8给出了不同△、α、β、K对应的 $c^0$ 、 $c^1$ 以及样本量膨胀因子。

k* denotes the first stage where H0 can be accepted. In parentheses: expected reduction in sample size under H0, the value midway between H0 and H1, and H1, respectively

计算举例
取△=0，α=0.05，1-β=0.8，K=4。根据表格2.7， $c^0$ =1.9892, $c^1$ =3.9055。
$v_k=\sqrt{k}(c^0+c^1)K^{△-0.5}=\sqrt{k}(1.9892+3.9055)4^{-1}=\sqrt{k}1.4738$
     $u_1^0=1.4738-1.9892＜0$ ，
     $u_2^0=\sqrt{2}*1.4738-1.9892/\sqrt{2}=0.678$ ，
     $u_3^0=\sqrt{3}*1.4738-1.9892/\sqrt{3}=1.404$ ，

     $u_4^0=\sqrt{4}*1.4738-1.9892/\sqrt{4}=1.953$ ，
     $u_1^1=3.9055$ ，
     $u_2^1=3.9055/\sqrt{2}=2.762$ ，
     $u_3^1=3.9055/\sqrt{3}=2.255$ ，
     $u_4^1=3.9055/\sqrt{4}=1.953$ ，
    因此 $(u_1^0,u_2^0,u_3^0,u_4^0)=(-,0.678,1.404,1.953)$ ， $(u_1^1,u_2^1,u_3^1,u_4^1)=(-,2.762,2.255,1.953)$

单侧检验

单侧检验： $H_0:μ≤μ_0$ ； $H_1:μ＞μ_0$
对应的
* $Z_k^*∈(-∞;u_k)$ 时无效中止，即接受H0
* $Z_k^*∈(u_k;+∞)$ 时有效中止，即拒绝H0

控制一类错误需要满足： $P_{H_0}(Z_1^*≥u_1 or ,...,Z_K^*≥u_K)=α$
可以采用前面提到的Wang and Tisatis来控制一类错误，产生有效终止的界值。
无效终止书中提到的方法DeMets and Ware，此时无效终止的界值为一个常量 $u^L$ 。
    * $Z_k^*∈(-∞;u^L)$ 时无效中止，即接受H0
    * $Z_k^*∈(u^L;u_k)$ 时继续试验，
    * $Z_k^*∈(u_k;+∞)$ 时有效中止，即拒绝H0
当 $u^L=-∞$ 时即仅考虑有效中止。

^{在固定样本量试验中，单侧和双侧检验通常可以采用同一个界值。但是在成组序贯单侧检验中，两者不一定相等。

参考：Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials（by Gernot Wassmer &Werner Brannath）}

2. 各阶段样本量相等的情况（Pocock&OBF)

Pocock

O'Brien and Fleming

Wang and Tsiatis

双侧检验对称界值

单侧检验