前言：肝癌是我国发病率较高的恶性肿瘤，很多年来，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一获批的一线治疗药物。

近几年陆续批准了乐伐替尼（E7080）以及免疫治疗药物。PD-1抑制剂和抗血管生成药物的联合治疗逐渐超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要选择哪个治疗方案？一线治疗耐药后二线治疗怎么选择？

最近发布的一篇文献，讲了德国柏林召开的专家学会共识，总结了晚期肝癌一线治疗、二线治疗的选择，以及支持这些选择的最新证据。下面带大家解读这部分内容。

肝癌，十年后更加严重的疾病

肝细胞癌是肝癌的主要亚型，主要的发病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。

肝癌的5年生存率约18%。到2030年，预计每年因为肝癌死亡的人数将达到100万人。过去30年，因肝炎病毒而引发的肝癌逐渐下降，但因非酒精性脂肪肝炎有关的肝癌在逐渐增加，主要原因是肥胖和糖尿病。这些情况在我国也逐渐严重。

在肝癌的临床研究中，使用最多的分期系统是巴塞罗那临床肝癌系统（BCLC），根据肿瘤负荷、肝功能、整体健康状况将肝癌分为A、B、C、D四个分期。根据这些分期制定不同的治疗措施。

图1 不同肝癌分期的治疗决策

在未来几年，针对可手术早期肝癌的新辅助治疗、辅助治疗也将成熟。一些临床试验最初的结果是负面的，经过不断探索和优化也重新燃起了希望。

TACE，弛聘肝癌治疗战场20年的老将

经动脉化疗栓塞术（TACE）曾经是中晚期肝癌的首选治疗方法，通过影像学将栓塞剂经导管注入肿瘤供血的动脉，将肿瘤血供堵住，达到治疗的目的。

TACE是在20年前创立的，那个时候晚期肝癌没有什么治疗方式。所以TACE也被用到了一些本来不适合肝癌患者身上，现在有了比较先进的全身治疗方式，需要重新审视TACE的作用，首要考虑的是TACE这个技术会导致肝功能受损，关于化疗药物的作用还存在一定争议。

除去严格选择适合TACE的患者，其次需要注意TACE什么时候停止。第二次进行TACE后没有产生治疗应答的患者生存期显著短。对于什么时候中断TACE治疗一直存在争议。临床实践中，应该注重及时评估TACE治疗后的效果以及患者肝部功能情况。

在这里提醒读者，使用TACE的时候，也要注重跟临床医生沟通，不要隐瞒自己的慢性病史。这个治疗并不是适合所有肝癌患者。

索拉菲尼，曾经的王者

索拉菲尼（多吉美）是第一个在晚期肝癌中展示疗效的靶向药物，这个药物具有多个靶点。在一项双盲的随机对照临床研究里，与安慰剂相比，索拉菲尼治疗后延长了患者的中位总生存期，安慰剂的中位OS是7.9个月，索拉菲尼的中位OS为10.7个月。

不完美的地方在于治疗应答率低，仅为2%。在亚洲的临床试验里也有类似的结果，其主要的患者是乙肝病毒感染引发的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白细胞与淋巴细胞比率低，肝脏局限的疾病，则往往更容易从索拉菲尼治疗中获益。

仑伐替尼，肝癌靶向治疗新秀

仑伐替尼曾经也被称之为乐伐替尼，代号E7080，也是一种传奇的靶向药物，具有多个靶点。在2017年一项随机，开放标签的III期临床试验中，仑伐替尼成为首个总生存期不逊于索拉菲尼的靶向药。在无进展生存期方面，仑伐替尼更优。索拉菲尼治疗晚期肝癌的中位无进展生存期为3.7个月，仑伐替尼的中位无进展生存期为7.4个月。

在治疗应答率上，仑伐替尼也显著优于索拉菲尼，仑伐替尼的治疗应答率是24.1%，而索拉菲尼的治疗应答率为9.2%。治疗之前肝功能状态是能否从仑伐替尼受益的关键，后续的研究表明，与索拉菲尼相比，肝功能较差的患者也能从仑伐替尼治疗中获益。

图2 晚期肝癌靶向药物的治疗靶点

阿特珠单抗联合贝伐单抗，首次超越靶向治疗

阿特珠单抗是PD-L1抑制剂，属于免疫检查点抑制剂，贝伐单抗属于抗血管生成的靶点药物。这两种药物都是蛋白大分子药物。在一项名为IMbrave 150的临床研究里，证实贝伐单抗不仅具有抗血管生成的作用，还具有免疫调节作用，可以降低VEGF介导的免疫抑制作用，提高针对肿瘤的免疫攻击力量。

2019年ESMO会议上公布的临床研究表明，对照索拉菲尼的中位总生存期为13.2个月，而阿特株单抗联合贝伐单抗的中位总生存期尚未达到。

无进展生存期方面，索拉菲尼的中位无进展生存期为4.3个月，而阿特珠单抗联合贝伐单抗的中位无进展生存期为6.8个月。治疗应答率方面，阿特珠单抗联合贝伐单抗是索拉菲尼的二倍。

图3 阿特株单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌

阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗组中，有18个患者可见病灶完全消失，占比为6%。有71个患者病灶显著缩小达到了部分缓解，占比为22%。这部分患者将可能会有很长的总生存期。使用索拉菲尼的患者没有完全缓解的患者，只有19个患者出现部分缓解。

在治疗不良反应上，阿特珠单抗也优于索拉菲尼。只有7%的患者中止治疗，索拉菲尼是10%的患者因不良反应而中止治疗。

纳武利尤单抗，孤独的英雄

被称为O药的纳武利尤单抗单药PK索拉菲尼，在一项名为CheckMate-459的临床试验中，O药治疗的患者中位总生存期为16.4个月，索拉菲尼的中位OS为14.7个月，虽然O药延长了OS，但是没有显著的差异。

两个用药组的中位无进展生存期是类似的，分别为3.7个月和3.8个月。但是是在治疗应答率上，纳武利尤单抗的治疗应答率是15%，而索拉菲尼的治疗应答率是7%。

从研究来看，PD-1的单药冲击晚期肝癌的一线治疗会比较孤独，所以现在的很多临床研究是将PD-1与抗血管生成药物组合起来用。这可能会是晚期肝癌的主要治疗策略。

晚期肝癌一线治疗怎么选？

目前来说在晚期肝癌的一线治疗里有三种方案，索拉菲尼，仑伐替尼和阿特珠单抗联合贝伐单抗。需要注意不管是那种治疗方法，都需要再开始的时候注意控制血压。肝功能状态对患者也非常重要。

图4 晚期肝癌一线治疗策略及疗效数据

与索拉菲尼相比，阿特珠单抗联合贝伐单抗首次延长了总生存期。治疗应答率则达到了27%，肿瘤突变负荷高的患者更可能受益于这个用药组合。而且不良反应比例要小很多。

因此很多专家认为，阿特珠单抗和贝伐单抗获批晚期肝癌一线治疗，将建立起一个新的治疗标准。

晚期肝癌的二线治疗

目前已经有3种药物获批用于晚期肝癌的二线治疗。这些药物是在之前索拉菲尼治疗后病情进展的患者身上展示了疗效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向药物，雷莫芦单抗是蛋白大分子药物。

瑞戈非尼：相比安慰剂，瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌，将中位总生存期从7.8个月延长至10.6个月。如出现了手足综合征，则可能往往有较好的预后。

卡博替尼：相比安慰剂，卡博替尼将中位总生存期从8个月延长至10.2个月。无进展生存期也显著改善。疾病控制率是安慰剂的2倍，不良反应比例较高，68%患者出现三级以上的不良反应。越早接受卡博替尼治疗，患者获益越好。

雷莫芦单抗：相比安慰剂将中位总生存期从7.3个月延长至8.5个月。无进展生存期从1.6个月延长至2.8个月。不良反应上，雷莫卢单抗显著优于小分子靶向药。三级以上的不良反应比例仅为13%，安慰剂为5%。如患者肝功能较好，则更容易从雷莫卢单抗治疗中获益。

图5 晚期肝癌的二线治疗治疗数据

二线治疗选择上面的那个药物好，其实要看主要的准则，维持生活质量的同时尽量延长总生存期。但是上面这三个药没有直接对比过，它们的获批是与安慰剂对照。用药方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服药物，而雷莫芦单抗是需要静脉注射。

总结

1、经动脉化疗栓塞治疗（TACE）是BCLC-B期患者的局部治疗措施，但是选择TACE的时候需要进行多学科讨论。关注患者的肝功能、白蛋白和胆红素情况。如果有1-4个肿瘤，那么病灶不能超过3到8厘米，如果是单个病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治疗无效，及时换成全身性治疗。

2、一线治疗，阿特珠单抗联合贝伐单抗应该是一线治疗的新标准。如果因自身免疫性疾病不适合，则可以考虑仑伐替尼和索拉菲尼，如果考虑无进展生存期、治疗应答率则优先推荐仑伐替尼。选择时考虑副作用和患者喜好。

3、二线治疗，主要参考基于索拉菲尼一线治疗的中止原因。AFP是雷莫卢单抗二线治疗的一个参考指标，雷莫卢单抗治疗的不良反应较低。不管是那种治疗，都需关注血压控制。

参考文献

Galle, Dufour, Peck-Radosavljevic et al. FutureOncol. 2020

本文仅供医学药学专业人士阅读