作为mRNA内部一类最为丰富的RNA修饰类型，m6A在mRNA的稳定性，剪接，翻译等过程发挥中要的调控功能。近年来，m6A相关研究也是如火如荼，不过更多关注的还是METTL3/14这类m6A 写码器(writer)介导的m6A修饰，而实际上，在细胞中还发现了另一类m6A Writer——METTL16(人)，METT-10（线虫）。METTL16/METT-10可以介导U6 snRNA和SAM合成酶MAT2A/sams mRNA上的m6A修饰。尤为有趣的是，MAT2A催化合成的SAM是m6A修饰的甲基供体，这种潜在的反馈调控体现了进化的巧妙与魅力。今天分享的这项研究，主要以线虫METT-10介导的sams上intron2与exon3间剪接位点AG上的m6A修饰展开，发现营养条件可以影响SAM合成通路与sams剪接位点上的m6A修饰，而剪接位点修饰后会导致sams剪接异常，抑制SAM的合成，形成营养条件--SAM-sams的负反馈调控，从而维持细胞内SAM水平稳定。
三言两语
利用线虫模型，发现sams的intron2与exon3间剪接位点AG上有m6A修饰，这种修饰是依赖METT-10，并且存在序列与结构依赖性。sams剪接位点上的修饰会导致Mat2a/sams的剪接异常，进一步的机制研究表明，剪接位点被m6A修饰后，会导致U2AF复合体结合剪接位点的亲和力降低，抑制该剪接位点介导的剪接。
线虫的营养条件，尤其是其中的甲硫氨酸与维生素B12的水平调控SAM合成。高营养条件下，SAM合成升高，促进METT-10催化的剪接位点m6A修饰水平，导致sams的剪接异常与SAMS蛋白的合成降低，从而负反馈调控SAM的合成；反之，低营养条件下，SAM合成下降，METT-10催化的m6A水平下降，sams的剪接正常，SAMS的表达水平升高，进而可以增加SAM的合成水平。通过nutrient-SAM-sams负反馈调控，可以将细胞内的SAM合成水平维持在一定范围。
有一点要注意，在哺乳动物中SAM合成酶MAT2A的剪接位点没有m6A修饰，不过研究者通过分析发现有一些m6A的剪接位点存在m6A修饰，可能也起到类似影响剪接的作用，但具体情况有待进一步探究。
Reference
Mendel, M. et al. Splice site m(6)A methylation prevents binding of U2AF35 to inhibit RNA splicing. Cell (2021).
