Science | 测序1.2万肿瘤发现新的肿瘤突变特征标签

原创 风不止步 图灵基因 2022-05-02 07:03

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：风不止步

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亮点:

文章分析引入每种肿瘤类型中常见与罕见突变特征标签的概念。强调增加样本数量可能有助于辨别特定肿瘤类型中低水平出现的常见特征标签。样本数量有助于揭示在人群中出现频率较低的标签。独立开放的数据集，如ICGC和HMF数据集，对证实GEL数据集中确定的常见和罕见标签起到作用。

2022年4月22日，美国剑桥大学的Serena Nik-Zainal博士等人在《Science》上发表了一篇“Substitution mutational signatures in whole-genome-sequenced cancers in the UK population”的文章，文章对英国国家卫生服务系统（NHS）招募的12222个全基因组测序的肿瘤-正常匹配对进行突变特征标签分析，为目前的突变标签统计增加40个单替换和18个双替换的标签。将这些额外的标签与已知的病因进行比较，最后提出了在未来分析中如何有意义地使用突变标签的原则。

现代测序技术扩大基因组重测的规模和速度，用全基因组测序（WGS）方法为癌症基因组提供一个全面的视角。除了少数致病的驱动基因突变外，WGS还允许探索描述肿瘤发生过程的全部乘客突变，从而形成被称为突变标签的模式。驱动因素成为治疗干预的重要目标，而突变标签则提供有关历史环境暴露的线索，并突出潜在可瞄准的途径缺陷。

文章报告对18,640个全基因组测序的肿瘤大队列的单碱基置换（SBS）和双碱基置换（DBS）标签分析。这些样本来自英国全国医疗服务系统（12,222）招募的患者，来自ICGC和HMF数据库的开放性WGS癌症数据的可用性对验证研究结果至关重要。由于WGS队列规模的扩大，总共发现了40个SBS和18个DBS标签，是以前没有报道过的，同时确认了以前报道的42个SBS标签和9个DBS标签。介绍每种肿瘤类型的常见和罕见标签的概念，并观察到尽管全基因组测序的癌症队列已大幅增加，但大多数常见的标签已被确认，许多以前未报告的标签是低频率的罕见过程。

首先，按器官对样本进行分组并专注于共同的突变谱，产生跨队列的高度可重复的标签。在第一个提取步骤中去除非典型样本对大型队列尤其重要，因为其中可能存在非常罕见的标签，并可能干扰对共同标签的准确识别。第二，使用三个大独立队列对于验证在单一器官中发现的标签至关重要，否则可能被误认为是其他标签或被认为是伪命题。第三，尽管一些标签的SBS图谱与其他标签非常相似。与DBS标签或TSB和/或RSB的共同出现，可以提示不同的病因，并帮助验证其为不同的标签。因此，更深入的调查可以表明不同病因的区别，这是在未来分析中使用突变标签时必须考虑的一个注意事项。

从生物学的角度来看，必须将提供诊断见解或具有治疗意义的标签与其他标签区分开来，特别是当它们具有标签相似性的时候。包括将MBD4受损的SBS96与其他具有CpG倾向的标签区分开来，或者将主要发生在CCN和TCN的标签与UV相关的SBS7a正确区分开来。

此外，还强调表明通路缺陷的内源性标签，这些标签可以用WGS标签检测，但无法确定其遗传驱动因素。值得注意的是，每两个MMRd病例中就有一个无法检测到致病基因事件，每两个HR缺陷病例中就有一个无法检测到致病基因事件，这表明标签分析对于识别这些缺陷比检查选定基因的突变更为敏感。此外，不可知的WGS肿瘤标签分析方法将有助于揭示目前不使用习惯性诊断途径检测的异常情况。例如，在许多肿瘤类型中发现了频率<1%的MMRd相关标签，包括胃癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、NET、肺癌、肾癌、口咽癌、CNS、乳腺癌、肉瘤和膀胱癌。鉴于有报道称MMRD表型与免疫检查点抑制剂之间存在治疗关系，从个性化的泛癌症治疗学角度来看，这些患者中的许多人可能有资格获得原本无法获得的治疗方案。

目前，许多以前没有报道的标签还没有已知的病因并不奇怪，因为得出因果关系的复杂性，特别是对于内源性的标签，它可能是多个共同发生事件的结果。例如，MBD4的基因缺陷可以将CpG处无处不在的C>T转化为高突变的表型（SBS96），或者病理生理状态可放大与APOBEC相关的SBS13。一些内源性的标签可能只表现为对压力刺激适应反应的一部分。因此，许多病因不明的标签可能不仅仅是由于单基因缺陷，而是由于多基因或复杂的通路异常，并且可能在对细胞压力的适应反应后变得明显。要完全理解许多癌症突变特征的原因，还需要进一步的工作。

随着知识库的增加，将遗传因果关系分配给特征复杂性在诸如OGG1多态性风险等位基因的例子中显而易见，一些患者明显表现出SBS108，但其他患者则没有。未来可能需要其他策略来检测中低度生殖系风险等位基因对大型队列中体细胞特征的贡献。随着未来十年世界范围内许多国家癌症基因组学工作的开展，期待最大限度地应用WGS数据来推进个体化癌症治疗。

教授介绍

Serena Nik-Zainal 教授

Serena于2000年从剑桥大学获得医学资格。于2009年在威康桑格研究所 (WSI) 攻读博士学位，使用全基因组测序(WGS)探索乳腺癌。她展示了对WGS乳腺癌中存在的所有突变的详细下游分析如何揭示突变特征，即癌症发展过程中发生的诱变过程留下的印记。特别是，发现一种新的局部超突变现象，称为“kataegis”。

于2013年获得了Wellcome Trust中级临床奖学金。她于2014年加入Sanger研究所教师团队，并继续发展WGS肿瘤分析和解释方面的特殊专业知识。除了使用计算方法外，还使用基于细胞的模型系统通过实验研究突变特征。Serena开展了Insignia临床项目，招募患有 DNA 修复/复制缺陷、衰老综合征和神经退行性变的患者，以及暴露于环境/职业诱变剂的人，以从生物学角度了解这些患者的突变现象。

参考文献

Andrea Degasperi, Xueqing Zou et al.Substitutionmutational signatures in whole-genome-sequenced cancers in the UKpopulation.(2022)