Science丨肠道微生物导致前列腺癌激素疗法失效

原创 珍奇 图灵基因 今天

收录于话题#前沿分子生物学机制

撰文：珍奇

IF：47.728

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亮点：

本研究通过使用不同的前列腺癌小鼠模型，验证了雄激素剥夺可驱动部分特殊肠道微生物群的扩张，并且通过促进宿主的雄激素来影响 CRPC 的生长、代谢。研究结果表明，这些特定物种可以促进雄激素代谢、前列腺癌生长、内分泌治疗抵抗及疾病形成。

微生物群通常与宿主密切接触，双方互惠互利。但目前，肠道微生物群对去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的影响尚未得到研究。2021年10月8日，南瑞士肿瘤研究所Andrea Alimonti团队于《Science》杂志上发表了一篇名为“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”的文章。他们的研究发现，共生肠道微生物群通过提供雄激素的替代来源而导致 CRPC 的内分泌抵抗。

雄激素剥夺疗法 (ADT)是晚期前列腺癌患者的主要治疗方法。然而，随着治疗的持续，患者通常会对 ADT 产生耐药性，并导致肿瘤的持续生长。去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)通常预后不良，因此需要新的治疗策略。

微生物群与宿主密切接触并且互利共生，这种共生关系是宿主健康的基础，病理条件下（如癌症）这种平衡可能会被打破。微生物群可以通过释放毒素直接影响肿瘤的发生或可以通过细菌代谢物影响肿瘤细胞。除此之外，微生物群还可以通过促进炎症和塑造肿瘤免疫反应来促进肿瘤的发展。越来越多的证据表明，微生物群对化疗和免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性都很重要，并且微生物群的调节可能会增强癌症患者的治疗效果，但目前只有少数相关研究调查了肠道微生物群在前列腺癌发生和进展中的作用。

鉴于肠道微生物群在癌症中的作用，研究者提出了假设：前列腺癌患者的肠道微生物群也参与宿主的激素代谢，影响前列腺癌的生长。通过使用TRAMP-C1 同种异体移植物和 Ptenpc–/– 前列腺条件小鼠模型两种小鼠模型，他们发现在 TRAMP-C1 CTX 环境中，微生物群消融导致肿瘤生长延迟并提高存活率，使用广谱抗生素ABX消除微生物群后显着减少了去势抵抗小鼠肿瘤中的 Ki67 阳性前列腺癌细胞，而不会改变裂解的半胱天冬酶 3 (cC3) 阳性检测到的凋亡细胞百分比。

接下来，他们假设 CTX 改变了小鼠肠道微生物群。为了解决这一问题，他们对假手术和去势 Ptenpc–/– 小鼠的粪便 DNA 进行了 16S 核糖体 DNA (rDNA) 测序。具体而言，Ruminococcus gnavus 和 Bacteroides acidifaciens 这两个物种在 CR Ptenpc–/– 小鼠的粪便微生物群中特别丰富。

为了更好地剖析肠道微生物群在维持 CRPC 生长中的功能作用，他们在 TRAMP-C1 同种异体移植受体中进行了粪便微生物群移植 (FMT) 实验，这些小鼠的粪便来自先前治疗(CR FMT) 小鼠及野生型小鼠 (HD FMT) 并观察去势后肿瘤体积的演变。结果表明，CR FMT 导致 CRPC 的快速出现，而 HD FMT 将肿瘤生长控制到与 ABX 治疗相当的水平。值得注意的是，CR FMT 对生存也有显着影响。通过 Ki67 染色发现，CR FMT 诱导肿瘤细胞增殖增加，而 HD FMT 与 Ki67 染色降低相关。AP 叶的组织病理学评估显示，与接受 CR FMT 的小鼠相比，接受 HD FMT 治疗的 CTX Ptenpc–/– 小鼠中腺癌和浸润性癌的发生率显着降低。总体而言，这些数据表明小鼠 CR 微生物群和 R. gnavus 能够维持肿瘤生长，而 HD FMT 延迟了 CRPC 的发作。

由于已知肠道微生物群会影响宿主的代谢组，他们对小鼠的血清进行了非靶向代谢组学分析。Ptenpc–/–小鼠的靶向代谢组学分析证实，在用 ABX 处理的 CTX 小鼠中，DHEA 和睾酮均降低，而在完整小鼠中，ABX 处理没有改变雄激素水平。此外，与HD FMT 治疗相比，在 TRAMP-C1 小鼠中施用 CR FMT 和 R. gnavus 导致循环DHEA 和睾酮水平增加。

接下来，他们评估了在 CR 小鼠肠道中发现的细菌是否能够合成雄激素类固醇。有趣的是，他们发现只有 R. gnavus 和 B. acidifaciens 将孕烯醇酮和羟基孕烯醇酮而非其他代谢物转化为该途径的下游代谢物，包括了 DHEA 和睾酮。他们随后假设在 CTX 小鼠中，循环孕烯醇酮可以通过肠肝循环到达肠道，在那里它被肠道微生物群代谢为 DHEA和睾酮。在 CTX 小鼠和 CTX 患者中，胆固醇可以通过肾上腺代谢为孕烯醇酮。他们观察到，在 CTX 小鼠中，微生物群的消融导致循环 DDHEA和睾酮显着减少。

为了验证转化潜力，他们分析了患有 HSPC和转移性 CRPC的患者队列的肠道微生物群。鸟枪法全基因组 (WGM) 测序突出了 CRPC 患者的特定微生物特征，其中 33 个物种特别富含 CRPC，10 个物种富含 HSPC 微生物群。在富含 hCRPC 微生物群的物种中，他们发现了五个属于拟杆菌属的物种和两个属于瘤胃球菌属的物种，而在 hHSPC微生物群中，他们发现了四个属于普雷沃氏菌属的共生物种。与不良临床结果最显着相关的共生细菌是瘤胃球菌属。对 HSPC 和 CRPC 患者肠道微生物群进行的 KEGG 通路分析表明，类固醇激素生物合成通路在 CRPC 患者的微生物群中富集。

为了评估富含 CRPC 患者肠道微生物群的物种是否能够合成雄激素，他们对富含 CRPC微生物群的 9 种细菌和两种富含 HSPC 微生物群的物种进行了体外分析。随后，为了检查人类 CRPC 微生物群是否可以促进体内肿瘤生长，他们通过对 hHSPC 或 hCRPC 患者的粪便进行 FMT 实验，生成了一个小鼠模型，其中荷瘤小鼠的肠道微生物群被人类定植。与用鼠 FMT 获得的结果一致，与 CTX 中的 hCRPC FMT 相比，hHSPC FMT限制了肿瘤生长，但在假手术小鼠中则不然。总体而言，这些数据提供了 hCRPC 微生物群的微生物蓝图，并确定了单独或组合影响前列腺癌结果的微生物种类。

教授介绍：

Andrea Alimonti，肿瘤研究所分子肿瘤学负责人，同时担任意大利-瑞士大学、帕多瓦大学和苏黎世ETH大学的正式教授。Alimonti教授从罗马大学获得医学博士学位，并在罗马国家癌症研究所接受肿瘤学医学和培训。其团队重点研究一种关于新型细胞衰老反应的特征，这种反应是由肿瘤抑制剂PTEN的完全丧失引起的，并侧重于识别具有促衰老活性的新型化合物。他们最终目标是开发癌症的抗衰老疗法的概念，从实验证据到临床，研究"促衰老"化合物在第一阶段临床试验中的疗效。这也将允许在临床上使用人类肿瘤样本中的衰老标记物。

参考文献：

Pernigoni N, Zagato E, Calcinotto A, et al. Commensal bacteria promoteendocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis.Science.2021;374(6564):216-224. doi:10.1126/science.abf8403