5 局部错误发现率

经典单case假设检验基于对统计量(p值)尾部的解释。二战后,多重检验继续基于p值,并扩展到大规模假设检验,前面3和4章进行了介绍。然而即使控制了错误发现率,仍然与显著性检验和一类错误想去甚远。
对单例假设检验来说,基于尾部区域是必须的,因为z=1.96的概率是0。大规模检验中,允许进行局部值推断而不包含更极端值区域。这就是局部错误发现率。

5.1 估计局部错误发现率

由于每个case要么null要么non-null,可以用以下描述
\pi_0=pr\{ null \}, f_0(z) = null density
\pi_1=pr\{ non-null \}, f_1(z) = non-null density
局部错误发现率为
fdr(z) = Pr \{ null | z \} = \pi_0f_0(z) / f(z)
其中f(z)是混合概率密度函数
f(z) = \pi_0f_0(z) + \pi_1f_1(z)
本章假设已知f_0(z),而且基于上章中方法估计\pi_0,则只剩f(z)需要估计,而且已知了观测值\mathcal z = {z_1, z_2...z_N}


基于泊松回归方法估计f(z),假设null下z服从标准正态分布,并利用中心区域为50%估算\pi_0,则可估算局部错误发现率
\hat{fdr}(z) = \hat{\pi}_0f_0(z)/\hat{f}(z)
ps:这个估计值可能会超过1,这是因为对\pi_0的估计离真实差太多,或者z并不服从N(0,1)
\hat{f}(z)进行积分可以得到
\hat{Fdr}(z) = \hat{\pi}_0F_0(z)/\hat{F}(z)

如果我们取fdr(z)\leq 0.2,则等同于\frac{f_1(z)}{f_0(z)} \geq 4\frac{\pi_0}{\pi_1},如果我们假设\pi_0\geq0.9,则要求\frac{f_1(z)}{f_0(z)}\geq36。这被称为对抗零假设的贝叶斯因子。

5.2 f(z)的泊松回归估计法

f(z)的平滑估计,采用flexible exponential family models的MLE得到。
例如设f属于J-parameter famlily
f(z) = exp \{ \sum_{j=0}^J\beta_jz^ j \}
其中\beta_0取决于\{ \beta_1,...\beta_J \},以使f的积分为1。当J=2时,会使得f为正态分布。

Lindsey’s method是一种基于离散的z值,使用标准泊松回归方法,估算\beta的最大似然估计的算法:

  1. z_i的取值区间\mathcal Z,按照相等的范围d划分为K段:
  2. 定义y_k为落入对应区间中的观测值数量

    x_k是对应区间的中心值,则y_k的期望值近似为:
    \nu _k = Ndf(x_k)
  3. 假设y_k是来自独立的泊松分布
    y_k \sim Poi(\nu_k)
    然后拟合回归模型
    log(\nu_k) = \sum_{j=0}^{J}\beta_j x_k^j
    以上是standard Poisson generalized linear model (GLM)。
    以此得到的\hat{\beta} = (\hat{\beta}_1,\hat{\beta}_2,...\hat{\beta}_J)是其模型的最大似然估计值。

5.3 统计推断和局部错误发现率

视角从Fdr切换到fdr更符合贝叶斯习惯:从贝叶斯角度来看fdr=Pr \{null | z \}相对于观测尾部概率Fdr = Pr \{null | Z \geq z \}更合适。


上图通过非参数估计得到

然而通过区间内的个数进行非参数估计非常不稳定,如果用平滑版本\hat{y}_k = N*d*\hat{f}(x_k)进行估计
\hat{fdr}_{78}=1.14/\hat{y}_k=0.254

  • 更普通的结构
    5.1节中的模型可以更一般化使1...N基因对应的结构不同:
    \pi_{i0}=pr\{case\ i\ null \}, f_{i0}(z) = case\ i\ null density
    \pi_{i1}=pr\{ case\ i\ non-null \}, f_{i1}(z) = case\ i\ non-null density
    如果定义
    \pi_{0} = \frac{1}{N}\sum_{i = 1}^N\pi_{i0}, f_{0}(z) = \frac{1}{N}\sum_{i = 1}^N\frac{\pi_{i0}}{\pi_0}f_{i0}(z)
    \pi_{1} = \frac{1}{N}\sum_{i = 1}^N\pi_{i1}, f_{1}(z) = \frac{1}{N}\sum_{i = 1}^N\frac{\pi_{i1}}{\pi_1}f_{i1}(z)
    则我们又回到了5.1中的两个分组的模型。
  • 使用先验知识
    之前我们的推断都是基于我们不知道z_i(第i个基因)的信息,所以只能勉强使用两个分组的模型。如果我们知道z_i的先验信息,则
    fdr_i(z_i) = \pi_0 f_{i0}(z_i) / f_i(z_i) = Pr\{ case\ i\ null | z_i \}
    相比于fdr(z_i) = \pi_0 f_{0}(z_i) / f(z_i)是一个更好的模型。
  • 可交换性
    比如取\hat{Fdr}(3.2) = 0.108,我们会报道大于等于3.2的36个基因有较大可能确实与研究内容相关。但是它们其实显著水平并不相同,对于数值更大的来说,它们的错误发现率低于0.108。
    如果采用fdr,则问题会小一些,比如我们会认为[3.2, 3.3)间的错误发现率为0.25,而[3.3,3.4)间的错误发现率为0.21。
    Ps:当然如果知道单个基因的先验知识,可交换性就没有意义了,应采用前一部分的方法。
  • 伸缩性
    如果研究的假设增加会怎么样?比如前面N个基因扩大为2N个。
    fdr来说影响并不大,基于前面的模型可知,增大为2N后只是让均值更趋向于期望值,会让结果更精确。
    然后对于传统控制FWER的方法来说,会有特别大影响。比如对Bonferroni方法,会导致阈值从\alpha/N降低到\alpha/(2N)
    那么对Fdr呢?如果z_{(1)}是最小的值,而且其对应的p值为p_{(1)}=F_0(z_{(1)}),则Fdr(z_{(1)})等于N\pi_0p_{(1)}。如果p_{(1)} \leq \frac{1}{N}\frac{q}{\pi_0},就会导致错误发现率小于控制目标q。
    增大检验基因数,另一方面会有相关性上的影响。之前的研究可能选择的是人为认为最相关的基因集合,如果数量扩大一倍会导致集合与研究问题的相关性下降。
  • 更多结构的模型
    如果N个基因来自M个天然的分类,我们可以根据每种分类运用locfdr算法拟合,但是在小的分类中会引入评估问题。一种更好的做法是使用以下扩展模型:
    log\{ f(z) \} = \sum_{j=0}^{J}\beta_jz^j + \gamma_{1m}z + \gamma_{2m}z^2
    其中m代表类别,且\sum \gamma_{1m} = \sum \gamma_{2m} = 0。它在保持了尾部特性同时,很好的兼容了不同均值和方差的类别。会在第10章讨论。
  • 结合Fdr和fdr
    其实没必要选择使用Fdr或fdr,它们可以合并使用。它们间是可以转换的。
  • 贝叶斯的局限
    经验贝叶斯推断的是\hat{fdr}(z_i)Pr\{ case\ i \ null | z_i\},不一定等同于
    Pr\{ case\ i \ null | z_1, z_2,...,z_N\}特别是z值有相关性的情况下。会在第9章讨论。
  • 假阳性和真阳性的期望
    局部错误发现率控制下,对应的假阳性为“EFP”,对应的真阳性为“ETP”。
    如果我们按个体来看,如果对z_i拒绝的阈值为c_i,则
    \alpha_i = \int_{c_i}^{\inf}f_{i0}(z_i)dz_i\ \ and \ \ \beta_i = \int_{c_i}^{\inf}f_{i1}(z_i)dz_i
    所以
    EFP = \sum_{i=1}^{N}w_i\pi_{i0}\alpha_i\ \ and \ \ ETP = \sum_{i=1}^{N}w_i\pi_{i1}\beta_i\
    其中w_i是成为第i个的先验概率(可以取1/N)。
    我们期望的是:通过调整阈值c=(c_1,c_2,...,c_N),在给定EFP前提下,最大化ETP
    由于\frac{\mathrm{d}EFP }{\mathrm{d} c_i} = \sum_{i=1}^Nw_i\pi_{i0}\frac{\mathrm{d}\alpha_i }{\mathrm{d} c_i} = -\sum_{i=1}^Nw_i\pi_{i0}f_{i0}(c_i)
    同样的\frac{\mathrm{d}ETP }{\mathrm{d} c_i} = -\sum_{i=1}^Nw_i\pi_{i1}f_{i1}(c_i),应用标准拉格朗日乘子法,对最佳的c,存在常数\lambda使得
    \pi_{i1}f_{i1}(c_i) = \lambda\pi_{i0}f_{i0}(c_i)
    由于知道先验知识时fdr_i(z_i) = \pi_0 f_{i0}(z_i) / f_i(z_i),则可推导出
    fdr_i(c_i) = 1 / (1 + \lambda)
    因此在给定EFP前提下最大化ETP:给定fdr下,z值等于阈值时

5.4 power诊断

之前的讨论都主要专注于控制一类错误(正如fdr其名字),本节主要讨论在局部错误发现率控制下的power诊断。
定义正确发现率:local true discovery rate, tdr(z):
tdr(z) = Pr \{ non-null |z \} = 1 - fdr(z) = \pi_1f_1(z) / f(z)

\hat{tdr}(z) = 1 - \hat{fdr}(z) = \hat{\pi}_1\hat{f}_1(z) / \hat{f}(z)
其中
\hat{\pi}_1 = 1 - \hat{\pi}_0\ and\ \hat{f}_1(z)= \frac{\hat{f}(z) -\hat{\pi}_0f_0(z)}{1 - \hat{\pi}_0}
如果y_k代表落在第k个区间的基因,当然我们不能直接区分开null和non-null,但是可以进行估算
y_{1k} = \hat{tdr}_k*y_k
由于y_k来自区间统计,会有较大波动(histogram noise),一个更好的版本是结合之前的评估的概率密度函数:
\hat{y}_{1k} = Nd \hat{tdr}_k * \hat{f}_k
称为:smoothed non-null counts


上图是前面例子的对比。
此处有一个重要的区别,fdr(z) = \pi_0f_0(z)/f(z)中不再假设f_0(z)N(0,1),而是取empirical null
\hat{f}_0(z) = N(0, 1.06^2)
这会在第6章讨论。
在图中的105个smoothed non-null中,只有26.8个发生在\hat{fdr}(z) \leq 0.2的区域中,约占26%。也就是说这项研究的power很低。


上图中全部non-null的cdf是
Pr_1 \{ \hat{ fdr} \leq q \} = \sum_{k: \hat{fdr}_k \leq q} \hat{y}_{1k} / \sum_k \hat{y}_{1k}
图中还有一个模拟的高power示例(虚线)。

一个简单直接的关于power的统计量是\hat{Efdr_1}
\hat{ Efdr_1} = \sum_k \hat{fdr}_k\hat{y}_{1k} / \sum_k \hat{y}_{1k}

\hat{Efdr_1}值低代表power高(non-null大部分发生在fdr低的区域),反之为power低。


上表展示了一个模拟,可以发现增加z的个数并不会明显影响\hat{Efdr_1},只是会让bias变小,真实Efdr_1 = 0.329,大部分bias会让\hat{\pi}_0评估偏大,从而降低\hat{tdr}(z),这是因为采用了4.44中的\hat{\pi}_0估计法导致的。

在这种场景下,研究员经常会发现自己实验前认为相关的基因常常不会fdr拒绝域内,这可能是因为低power导致的。如前面所讲的,结合先验知识可能会有助改善此类问题。

最后值得注意的,所有本节的power诊断都是基于不需要先验知识的前提下,这是大规模研究的优点之一。

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