本文选自 American Chemical Society，2014年
摘要：铁抑制素-1(Fer-1)抑制铁死亡，铁死亡是一种受调节的氧化非凋亡细胞死亡形式。我们发现，在亨廷顿氏病(HD)、脑室周围白质软化症(PVL)和肾功能不全的细胞模型中，Fer-1抑制细胞死亡；Fer-1抑制脂质过氧化，但不抑制线粒体活性氧形成或溶酶体膜通透性。我们开发了一个机制模型来解释Fer-1的活性，这指导了具有改进性能的铁他汀类药物的开发。这些研究表明，铁他汀类药物有多种治疗用途，脂质过氧化介导多种疾病表型。
Erastin处理几个小时后导致脂质ROS的积累，如使用可氧化脂质ROS探针C11-BODIPY检测到的，并最终导致细胞死亡。C11-BODIPY氧化和细胞死亡都被Fer-1阻断。
Fer-1是芳基烷基胺。已经确定，二芳基胺和受阻二烷基胺是抗氧化剂(也称为清除剂或还原剂)，在食品工业中用于防止腐败，在材料工业中用于减缓聚合物、塑料和精细化学品的氧化降解。在化学工业中，这些抗氧化剂延缓基质(如橡胶和塑料)的自氧化。自氧化主要是由氧和底物之间的自由基链式反应引起的。
我们以前曾表明，Fer-1可减轻用阻断胱氨酸输入和谷胱甘肽产生的小分子处理的癌细胞中氧化和铁依赖性细胞死亡，以及用毒性浓度的谷氨酸盐处理的大鼠器官型海马脑片中的细胞死亡，谷氨酸盐也阻断胱氨酸输入。我们假设Fer-1可有效预防涉及铁依赖性氧化应激和/或谷氨酸盐毒性的其他形式的细胞死亡，这里作者用了多种模型，脑切片模型，肾小管损伤和脑室周围白质软化症模型，这里发现FER-1具有抑制氧化应激性死亡的作用
作者在死亡变得明显之前，对用erastin处理6小时的HT-1080细胞的代谢组学变化进行了表征，并进行气相色谱/质谱和液相色谱/质谱/质谱分析。观察到谷胱甘肽的大量消耗，半胱氨酸和半胱氨酸甘氨酸的显著缺失。作者发现ophthalmate没有氧化还原活性，但它可以抑制消耗谷胱甘肽的酶，从而保存细胞内的谷胱甘肽储存。他也可以作为谷胱甘肽消耗的标志。在同时接受erastin及fer-1治疗的组分中代谢改变呈基本与基线一致，尤其是多不饱和脂肪酸水平的稳定方面，fer-1起到重要作用。对此合理的解释是：Fer-1能够通过抑制这些物种的氧化破坏来防止它们的耗竭。从机理上来说，我们假设Fer1的作用是将脂质过氧化物还原成醇(R-OOH → R-OH)和/或通过氢原子转移或直接还原(R-O → R-OH)拦截和清除脂质自由基。
为了进一步佐证FER-1可以通过阻断有毒性脂质过氧化过程抑制死亡，作者采用了酵母菌死亡模型。这些细胞通常耐受高浓度多不饱和脂肪酸(易于自动氧化)存在下的生长，部分是通过线粒体电子载体辅酶Q.40S的兼职抗氧化功能。其中辅酶Q生物合成已通过基因COQ3(COQ3δ)的缺失而被消除的酿酒酵母细胞对多不饱和脂肪酸中的孵育过敏，提供了一种因此，将coq3Δ细胞与500微米亚麻酸(LA，18:3)一起孵育6小时+/Fer-1(10微米)或阳性对照亲脂性抗氧化剂(trolox，50微米)，然后在琼脂上稀释系列点样，以检查克隆生成生长。
我们试图验证Fer-1作为抗氧化剂的假设。对Fer-1结构的检查表明，可能通过互变异构体中间体化合物A释放了两个质子和两个电子，导致形成氧化还原稳定的化合物B(图4b)。这一机制可能是Fer-1抗氧化活性的基础。 通过化学方法进一步验证了这些氨基对于fer1发挥功能起到重要主要作用。fer类药物的活性需要两种仲胺。
本文总体属于偏化工方面，介绍了fer发挥作用的潜在机制，但是没有详细阐明fer具体的作用方式及发挥功能的部位，为什么只有胞质的ROS具有这些作用，线粒体ROS却清除不了，这方面并没有深入探讨。
