过去二十年中最重要的医学发现之一：炎症不仅仅涉及少数几种特定的疾病，而且涉及多种精神和身体健康问题，这些问题主导着当今世界范围内的发病率和死亡率。
慢性炎性疾病已被认为是当今世界上最重要的死亡原因，超过50%的死亡可归因于炎症相关疾病，如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及自身免疫和神经退行性疾病。因此我们把炎症叫做“万病之源”！
越来越多的证据表明，发生慢性炎症的风险可以追溯到人体发展的很早期，而其影响会持续一生，影响成年期健康和死亡风险。
炎症
炎症是抵御有害物质入侵生命的一种防御机制，其特征是免疫和非免疫细胞的激活，消除病原体和促进组织修复和恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染。
简单来说，当身体遭受伤害或感染时，免疫系统会通过发动炎症反应来保护组织和修复受损的区域。炎症是身体自然的免疫反应，其主要目的是引起血管扩张和增加血流量，以便让免疫细胞和营养物质尽快到达受伤或感染的区域。炎症通常表现为红肿、疼痛和局部体温升高等症状，这是因为炎症引起了局部血管扩张和渗出。这种反应有助于防止病原体进一步扩散，并协助组织修复。
正常的炎症反应是有时效性的，其特征是，当威胁存在时，炎症活动进行，一旦威胁过去，炎症活动就会消失。然而，某些社会、心理、环境和生物因素的存在阻止了急性炎症的消退，并进而导致低度、非感染性系统性慢性炎症(SCI)的状态，其特征在于免疫细胞的激活，免疫成分通常与在急性疾病发生期间不同。
炎症反应从短期到长期的变化，会导致免疫耐受的崩溃，并导致所有组织和器官以及正常细胞生理的重大改变，从而增加年轻人和老年人患各种非传染性疾病的风险。
系统性慢性炎症(SCI)的原因和导致的疾病
慢性炎症的来源
慢性炎症通常随着年龄的增长而增加，研究表明，老年人具有较高的循环细胞因子、趋化因子和急性期蛋白水平。
免疫系统在中青年阶段达到颠峰，随即开始逐渐衰老。
老年人的系统性慢性炎症状态，部分是由细胞衰老所引起的，其特征是细胞增殖的停滞及多种衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的发展。SASP突出特征之一是促炎细胞因子，趋化因子和其他促炎分子的分泌增加。该表型的衰老细胞可以反过来促进多种慢性疾病，包括胰岛素抵抗，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病，肺气肿，阿尔茨海默病和帕金森病，黄斑变性，骨关节炎以及癌症等等。
慢性炎症的内源性原因包括DNA损伤、功能障碍的端粒、表观基因组破坏、促有丝分裂信号和氧化应激。非内源性因素被认为包括慢性感染，生活方式导致的肥胖，微生物菌群失调，不健康饮食，巨大压力，昼夜节律混乱,以及环境和工业污染等等。
不过根据最新研究，随着社会发展和工业化进程，现在的老年人和年轻人的慢性炎症相关疾病发病率显著增加。一项对210名8到82岁健康双胞胎的研究发现，非遗传因素是个体之间慢性炎症差异的最大原因，暴露于环境因素是慢性炎症的主要驱动因素。
干细胞与慢性炎症
干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞，它们可以分化为各种不同类型的细胞并修复或替代受损组织。在炎症过程中，干细胞具有一些特殊的作用和机制，可以针对慢性炎症发挥治疗作用。
抗炎作用
01
干细胞具有抗炎特性，可以通过抑制炎症反应来减轻炎症症状。它们分泌一系列抗炎因子，如细胞因子和生长因子，这些因子具有抗炎和组织修复的作用。
免疫调节
02
干细胞可以调节免疫系统的功能，平衡炎症过程。它们可以调节免疫细胞的活性，抑制过度的炎症反应，并促进免疫耐受性，从而减轻慢性炎症。
细胞修复和再生
03
干细胞具有细胞修复和再生能力，可以分化为受损组织所需的细胞类型，促进组织修复和再生。它们可以修复受损的血管、神经和组织结构，并促进新细胞的生长和分化。
血管生成
04
干细胞可以促进新的血管生成，增加受损区域的血液供应和氧气输送，从而促进组织修复和再生，并减轻炎症引起的缺血状态。
调节基质重塑
05
干细胞可以调节炎症过程中的基质重塑，改善受损组织的结构和功能。它们可以分泌细胞外基质相关蛋白，促进受损区域的重建和修复。
干细胞的免疫抑制机制主要通过分泌IDO、TGF-b、NO、PGE2等因子、外泌体和细胞间连接，调节多种免疫细胞包括T、B、NK和巨噬细胞。其中T细胞是MSC免疫抑制的主要靶细胞，可以抑制幼稚T细胞向促炎细胞Th1或Th17、Tfh的极化，促进幼稚T细胞向调节性免疫细胞Treg的分化，并间接通过T细胞抑制B细胞的增殖和分化。此外，MSC可以直接抑制B细胞向浆细胞的分化，促进B细胞向Breg细胞的分化。MSCs促进巨噬细胞向炎症抑制表型M2极化，并抑制DC的成熟。
干细胞与炎症相关疾病
传统一般应用激素类药物或非甾体抗炎药通常用于缓解难治性炎症性疾病和自身免疫性疾病的症状，然而这些药物极有可能引起意想不到的副作用。近年来，由于其显著的免疫调节功效，基于干细胞的治疗在治疗免疫疾病方面显示出巨大的潜力。
红斑狼疮
01
系统性红斑狼疮(SLE)是一种由过度免疫反应引起的自身免疫性疾病，导致组织坏死或器官炎症。SLE患者的T细胞和B细胞功能紊乱，促炎细胞因子的表达水平高于健康人。
最近的一些临床试验也证明了干细胞在SLE患者中的安全性和治疗效果。例如，I期临床试验(临床试验编号:NCT03171194)在2017年4月至2018年10月期间对6名活动期SLE成年参与者进行的研究证明了脐带间充质干细胞的安全性和有效性。在输注MSCs后，在5名患者中检测到增加的移行B细胞以及减少的活化的幼稚B细胞，增加的Helios+2例患者发现Treg细胞，所有患者GARP-转化生长因子β显著升高。
另一项近期I期临床试验(临床试验编号:NCT03174587)在2017年5月至2019年11月期间进行的研究证实，干细胞可以在一定程度上缓解炎症症状，并且在该试验中观察到自身抗体的产生减少和免疫细胞活性的调节。这些研究表明了间充质干细胞的安全性和显著的治疗效果。
克罗恩病
02
克罗恩病(CD)是一种炎症性肠病，主要影响末端回肠和右结肠，导致腹痛、肠梗阻、腹泻和其他消化系统疾病，CD的特征是Th1细胞诱导的严重结肠炎症，并且与促炎细胞因子的高表达水平相关。
在一项自体间充质干细胞的实验性研究治疗中，12名CD患者中有7名症状得到缓解，表明基于间充质干细胞治疗的可行性。高等发现MSC给药可通过调节肠上皮细胞增殖和改善T细胞免疫功能来减轻结肠炎的严重程度。最近的双盲对照III期试验(临床试验编号:NCT01541579)对212名CD患者进行的研究评估了MSC治疗的疗效，并报道了MSC治疗的患者获得了更好的临床缓解且不良反应更少。该试验的长期随访研究证明了间充质干细胞治疗的长期安全性和良好耐受性。
另一项I/II期试验(临床试验编号:NCT01144962)显示了注射同种异体骨髓来源的间充质干细胞是促进CD患者疗效的良好策略，并且在该试验中未发现相关的不良反应。此外，一项I期研究(临床试验编号:NCT01915927)在肛周CD患者中进行的研究表明，将自体MSCs转移到生物可吸收基质中减少了受伤瘘的长度和直径，实现了临床愈合和放射照相标记反应。
移植物抗宿主病
03
移植物抗宿主病(GVHD)是一种严重的多系统炎症性疾病，由同种异体供体移植物中的T细胞在移植后靶向受体靶细胞的细胞毒性攻击引起。在这种炎症反应中，供体免疫系统的白细胞会排斥受体。
在II/III期临床试验中，间充质干细胞(JR-031)给药明显改善了患者的存活率，且没有副作用。II期试验(临床试验编号:NCT00504803)证明了间充质干细胞的输注降低了移植物抗宿主病的死亡率，但没有消除恶性血液病患者的移植物抗肿瘤效应。另一项II期双盲对照研究表明，输注脐带间充质干细胞可缓解HLA半相合干细胞移植后的慢性GVHD症状。这种治疗可以下调NK细胞的数量，增强Treg细胞的功能，并引起Th2亚型分化。有趣的是，一项I期研究(临床试验编号:NCT02923375)验证了诱导性多能干细胞衍生的间充质干细胞治疗急性GVHD的安全性和有效性。此外，最近的III期前瞻性试验(临床试验编号:NCT02336230)在54名患有急性GVHD的儿科患者中进行的研究提供了一个可靠的结果，即输注MSCs是类固醇治疗失败的潜在替代策略。
新冠肺炎
04
冠状病毒疾病2019(新冠肺炎)是由新型冠状病毒病毒引起的传染病。被病毒感染的人通常会出现咳嗽、发烧和疲劳，甚至多器官损伤(MOD)，从这种疾病中康复的病人仍可能有一系列后遗症。
新型冠状病毒侵入机体后，会引起强烈的炎症反应，伴随着炎症介质的大量分泌，从而产生细胞因子风暴。新冠肺炎患者血浆中IL-2、IL-6、IFN-γ、单核细胞趋化肽(MCP)-1、TNF-α等促炎因子水平明显高于健康人，尤其是入住ICU的患者。
2020年在北京医院进行了一项基于MSC的治疗新冠肺炎的临床试验。这项研究完成后，观察到外周淋巴细胞增加，C反应蛋白减少，过度活化的细胞因子分泌免疫细胞消失，表明MSC治疗的安全性和有效性。此外，MSC外来体减少了肺损伤，抑制了CD4的增殖和活化+，CD8+t细胞和NK细胞。相应地，在重度新冠肺炎患者中使用间充质干细胞来源的外泌体(ExoFlo)的另一项试验证明了这种方法的安全性和显著的治疗效果，表明间充质干细胞外泌体可能是治疗新冠肺炎的一种潜在选择。例如，双盲对照II期试验(临床试验编号:NCT04288102)招募了患有肺损伤的严重新冠肺炎患者，对其进行间充质干细胞输注治疗。经脐带间充质干细胞治疗的患者，实性成分病变体积比明显降低，且无明显副作用。
参考文献：
1.Huang Y, Wu Q, Tam PKH. Immunomodulatory Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Potential Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2022 Sep 2;23(17):10023.
2.David Furman et al, Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span,Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832.
*内容为【干细胞精研社】原创，转载请注明来源
图片来源于网络，侵删
