2.INVEGA的特性和获益
① INVEGA（帕利哌酮）控释片剂是一种每日服用一次的抗精神病药，适宜于治疗精神分裂症
② INVEGA是一种专门设计的药物，结合了维思通（利培酮）的活性代谢产物和创新的OROS®控释技术
③ 用PANSS来评估，与安慰剂相比，各个剂量组INVEGA均能显著减轻精神分裂症症的症状
④ 与安慰剂相比，INVEGA能显著改善急性精神分裂症患者的个人和社会功能
⑤ 研究证明INVEGA治疗精神分裂症是安全的耐受的
⑥ INVEGA的推荐剂量是6mg，每日一次
⑦ 临床试验结果显示INVEGA的有效治疗剂量可以根据临床需要进行强调，起始剂量不需要滴定
⑧ INVEGA不会与其他经细胞色素P-450(CYP)同工酶代谢的药物引起具有临床意义的药物相互作用，INVEGA也不会抑制经这些代谢通路代谢的药物的清除率，不会引起具有临床意义的反应
3. 精神分裂症概述
4. 精神分裂症目前的治疗手段和治疗中面临的挑战
5. INVEGA（帕利哌酮）控释片剂
INVEGA是专门设计的药物，结合了维思通®（RISPERDAL®，利培酮）的活性代谢产物和独创的OROS®渗透性口服药物控释系统
5.1. 化学结构和特性
帕利哌酮 是INVEGA控释片剂的活性成分，帕利哌酮是一种抗精神病药，化学结构属于苯异恶唑衍生物类。INVEGA含有(+)-和(-)-帕利哌酮 消旋混合物。帕利哌酮是利培酮（RISPERDAL®）的活性代谢产物。
化学名是(±)-3[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。分子式是：C23H27FN4O3；分子量426.49，结构式见图5.1
5.2 控释片剂
INVEGA利用了渗透性压力保证了以恒定的速度释放帕利哌酮。这个释放系统，外观像一个胶囊型片剂，内有三层具渗透活性的核心，被一层包衣和半透性膜包裹。三层核心中，有两层药物层，内含药物和斌形药；和一层压力层，内含渗透性活性成分。在片剂的底层有两个激光钻的节流孔（图5.2）。其他种类的药物也曾使用了OROS®技术，这样可以根据所用的OROS®技术成分来控制药物的释放速度。OROS®可以专门设计理想的释放速度。
在水性环境中，如胃肠道，水很快将包衣破坏，然后水被吸收透过半渗透性膜，半渗透性膜是控制药物释放速度的膜。膜控制着水进去片剂核心的速度，反过来，确定着药物释放的速度。核心亲水性的聚合体经过水化和膨胀后，形成一个含帕利哌酮的凝胶，然后被推出片剂上面的节流孔。在药物穿过胃肠道时，片剂成分中无生物活性的成分不发生变化，它和不溶解的核心部分以药壳形态被排泄到粪便中。
INVEGA片剂内的两层药物层，主要是为了保证药物以一个逐渐递增的速度释放。两层药物层的药物浓度不同，第一层药物浓度低，第二层药物浓度高。当药物层被水化和混合后，药片内的浓度梯度变成一个连续的浓度水平，并且以逐渐增加的速度释放。药物这种恒速释放保证了药物在给药后的24小时内逐渐稳定地释放出来，从而降低了像速释非典型抗精神病药那样的峰谷浓度波动，INVEGA是第一个采用了控释药物释放技术的口服非典型抗精神病药。
5.3. 药代动力学特点
许多临床研究已经确定了INVEGA的药代动力学特点。
单次口服INVEGA后，帕利哌酮的血浆浓度稳定的升高，大约给药后24小时达峰浓度水平（Cmax）。INVEGA给药后帕利哌酮的药代动力学在推荐的剂量范围内呈剂量依赖性的线性药代动力学过程（3-12mg）。帕利哌酮的终末消除半衰期约是23小时。
已经确定了连续口服INVEGA后的药代动力学特点，大部分患者在服药4-5天后达到帕利哌酮的稳态谷浓度。已经发现9mg剂量的INVEGA稳态时平均的峰谷浓度比为1.7（范围1.2-3.1）模拟INVEGA和利培酮速释片的药代动力学特点，发现两种剂型的血浆浓度水平波动的幅度有显著差异，如图5.3所示
5.3.1 INVEGA的吸收、分布、代谢和消除
吸收
健康个体单剂量研究，INVEGA给药后帕利哌酮绝对口服生物利用度大约是28%。
健康活动志愿者，食用标准高脂/高能量饮食，单次口服12mg剂量的INVEGA，与在空腹状态下单次口服同等剂量INVEGA的个体相比，帕利哌酮的平均Cmax和曲线下面积（AUC）分别升高60%和54%。INVEGA正常服用，无需考虑饮食，在进食状态下服用INVEGA可以增加帕利哌酮的暴露量（参见第八部分：剂量和用法）。确定INVEGA疗效和安全性的临床研究中，患者服药时也未考虑进食的时间。
分布
帕利哌酮快速在体内分布，表观分布容积为487L。
帕利哌酮的血浆蛋白结合率为74%
代谢和消除
体外研究结果显示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢中起一定作用，但是体内研究结果显示这些同工酶在帕利哌酮的总体代谢中仅起了有限的作用。帕利哌酮不会发生酶诱导特性相关的药物间相互作用。
5位健康志愿者单次口服1mg 14C-帕利哌酮-IR一周后，剂量的59%（范围51-67%）以原型药从尿液中排泄，剂量的32%（26-41%）被还原为代谢产物，剂量的6-12%没有还原。大约80%有放射活性的药物在尿中还原为原型药排泄，粪便中占11%。体内代谢主要有4个途径（脱烃作用、羟基化作用、脱氢作用和苯异恶唑断裂），通过上述代谢途径的帕利哌酮的剂量不超过10%。
5.3.2 特殊人群的药代动力学特点
INVEGA的药代动力学特点已经在很多临床研究中进行了评价，包括有肝脏和肾脏功能损害的个体、老年人群、不同种族和性别的个体、以及吸烟个体。肾功能损害患者除外的其他特殊人群患者中INVEGA不需要剂量调整（参见第八节：INVEGA的剂量和用法）。
轻度和中度肝脏功能损害的患者群体中，不需要调整剂量。中度肝脏功能损害的患者（Child-Pugh class B），游离帕利哌酮血浆浓度与健康志愿者相似，由于蛋白结合率较低，总暴露量降低。严重肝脏功能损害的患者，目前帕利哌酮体内代谢过程还不清楚。
不需要单纯因为年龄而进行剂量调整。但是由于肌酐清除率随着年龄增长逐渐降低(CrCl)，可能需要调整剂量（参见第八节：INVEGA的剂量和用法）。
不同种族不需要进行剂量调整。群体药代动力学分析结果显示，日本人和高加索人群中服用INVEGA，帕利哌酮的药代动力学特点没有种族相关的差异。
不同性别不需要进行剂量调整。群体药代动力学分析结果显示服用INVEGA后，帕利哌酮的药代动力学特点在不同性别中，没有差异。
吸烟个体不需要进行剂量调整。根据用人类肝脏微粒体酶进行的体外研究，帕利哌酮不是CYP1A2的底物。因而，吸烟对帕利哌酮的药代动力学没有影响。
中度和严重肾脏损害的个体，应当适当减低剂量（参见第八节：INVEGA的剂量和用法）。在不同肾脏功能个体中，研究了单次口服INVEGA 3-mg的体内处置过程，帕利哌酮的消除减慢，CrCl降低。肾功能损害个体，与正常个体相比，帕利哌酮的总体清除率降低，轻度肾脏功能损害者，平均降低32%（CrCl＝50 to＜80ml/min），严重肾功能损害者降低71%（CrCl＝10 to＜30ml/min），相应的AUC inf(AUC从0到无穷大；AUCinf)升高，平均分别升高1.5-；2.6- 和4.8-倍。与正常肾脏功能（CrCl＝≧80ml/min）患者的23小时相比，帕利哌酮的平均终末半衰期在轻度、中度和重度肾脏功能损害个体中分别为24，40和51小时。
5.4 药效动力学特点
帕利哌酮是一个中枢性D2受体（D2）拮抗剂和5-羟色胺2A受体（5-HT2A）拮抗剂。帕利哌酮还对α1-和α2-肾上腺素能受体和H1-组胺受体有拮抗作用。帕利哌酮对毒蕈碱样胆碱能受体或者β1-和β2-肾上腺素能受体没有亲和性(+)-和(-)-帕利哌酮对映异构体在体外研究中发现其含量和特性相似。帕利哌酮是利培酮主要的活性代谢产物。
帕利哌酮的作用机制，与其他有效治疗精神分裂症的药物一样，目前尚不清楚。但是有理论提出帕利哌酮能有效治疗精神分裂症，可能是由其对中枢D2-和5-HT2A-受体的拮抗作用介导。
两项独立研究中，评价了帕利哌酮（帕利哌酮IR 1mg和帕利哌酮控释片［ER］6mg）对D2-受体的占有率，根据对这两项研究的综合分析，表观平衡解离常数（KD app）是4.9ng/ml(图5.4)
