早在 2018 年，纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的医学博士 Christine Mayr 的实验室就向世界介绍了一种一直隐藏在人们视线中的关键细胞成分。

现在，该实验室带着基于这一发现的重要成果回来了。发表在《分子细胞》上的新发现提供了有关细胞质隐藏组织的详细信息——；细胞内的液体、细胞器、蛋白质和其他分子的汤。研究表明，信使 RNA (mRNA) 在细胞培养液中翻译成蛋白质的位置有很大差异。

“你知道古老的房地产说法，‘位置，位置，位置。’ 事实证明，它也适用于蛋白质在细胞内的生成方式。”斯隆凯特林研究所 (MSK 基础和转化研究中心) 的分子和细胞生物学家 Mayr 博士说道。“如果在这里翻译，你得到的蛋白质是在那里翻译的两倍。”

她说，这项开创性的研究强调了细胞质“美丽组织”的程度，而不仅仅是一堆东西。

研究人员指出，这些发现不仅为基础细胞生物学提供了新的线索，而且还有望增加或改变 mRNA 疫苗和疗法中蛋白质的产生。

这项研究是由前实验室成员 Ellen Horste 博士领导的，Mayr 几年前加入实验室时就任命她来参与这个艰巨但令人兴奋的项目。Horste 博士于 6 月从 Gerstner Sloan Kettering 研究生院获得博士学位，现在在一家基因治疗公司工作。

当我们开始时，我们很难为这个项目获得资金。每个人都认为隔离各个组件是完全不可能的。这确实是艾伦从进入实验室的第一天到最后一天的项目。这非常具有挑战性，我为她感到无比自豪。”

Christine Mayr 博士，医学博士，哲学博士，纪念斯隆凯特琳癌症中心

该团队采用了免疫学家常用的方法，能够使用抗体对细胞内的单个颗粒进行颜色编码，然后按颜色对它们进行排序。他们使用 RNA 测序来识别哪些 RNA 与哪些颗粒相关。

“令人惊讶的是，在每个细胞内区域中，都翻译了非常不同类型的 mRNA，”Mayr 博士说。

细胞内大多数众所周知的组件都有明确的形状，并包裹在外膜中：细胞核、线粒体、溶酶体、高尔基体。

迈尔团队研究的核心部分有两个关键部件没有膜：这就是为什么它们一开始就很难找到，并且在实验室中分离和研究也是一个挑战。

生物学快速回顾：细胞使用 DNA 编码的指令构建蛋白质。这些 DNA 序列在细胞核内转录成 mRNA。然后这些信使 RNA 移动到细胞质中，在那里它们被翻译成有用的蛋白质。

这项新研究表明，这个翻译步骤在细胞质中发生的位置并不是随机的，并且有一个潜在的逻辑或“代码”将 mRNA 引导到细胞内的特定区域。

“整个细胞质被很好地划分，”迈尔博士说。“我们能够证明有一个代码在起作用，该代码基于 mRNA 的生物物理特征——它们的大小和形状——以及它们与之合作的特定 RNA 结合蛋白。该代码将 mRNA 引导到不同的位置进行翻译。”

研究细胞内 3 个位置的翻译

通过一系列艰苦的实验，研究小组能够证明不同长度和形状的 mRNA 往往会被吸引到特定的区域。如果你进行干预，将它们重定向到不同的位置，就会对产生的蛋白质的量和蛋白质的功能产生深远的影响。

研究人员观察了位于内质网（参与蛋白质合成和其他细胞功能的细胞器）表面的 mRNA。众所周知，与细胞膜相关的蛋白质以及由细胞分泌用于其他地方的蛋白质都在那里翻译。研究表明，近 15% 的编码非膜蛋白的 mRNA 也在 ER 处翻译；它们编码大且高度表达的蛋白质。

同时，在细胞质（细胞质的液体部分）中翻译的 mRNA 往往是非常小的蛋白质。

定位到 TIS 颗粒的 mRNA 往往是转录因子（调节基因转录的蛋白质）。TIS 颗粒是 Mayr 实验室于 2018 年发现的一种无膜细胞成分。它们形成相互连接的蛋白质和 mRNA 网络，并与内质网紧密结合，形成 mRNA 和蛋白质可以聚集和相互作用的独特空间。

细胞的荧光显微镜图像，TIS 颗粒显示为红色，内质网显示为绿色。中央黑色区域是细胞核。

破解密码

破解 mRNA 如何定位到不同位置的密码揭示了一些令人惊讶的发现。

五年前发现 TIS 颗粒网络后，该实验室将注意力转向了解细胞中数千个 mRNA 中的哪些位于此处，以及它们是否具有共同的特征。

研究小组将注意力集中在 mRNA 的一个通常不会引起太多关注的部分——；尾巴。它与 mRNA 的中间部分分开，其中包含构建蛋白质的指令。科学家将尾部称为三个主要非翻译区 (3' UTR)，事实证明它对于定位过程至关重要。

“尾巴通常包含比实际用于制造蛋白质的 RNA 部分更长的序列，”Mayr 博士说。“但很长一段时间以来，人们并没有过多关注尾部区域，因为没有它们仍然可以制造蛋白质。” （正如 Mayr 博士在 2019 年的一篇评论文章中概述的那样，它们在其他方面也很重要。）

事实证明，尾巴对于与 RNA 结合蛋白配合至关重要，这样 mRNA 才能一起到达细胞内正确的翻译区域。（RNA 结合蛋白是一种附着在 RNA 分子上的蛋白质，可以调节其活性的各个方面。）

起初，研究小组认为主要是这些 RNA 结合蛋白指导了这一行动——；Mayr 博士说，引导 mRNA 到达邻域一、邻域二，依此类推。

“但真正令人惊讶的发现是，RNA 结合蛋白实际上在此过程中发挥次要作用，而不是主要作用，”她说。

研究人员发现，默认的 mRNA 排序是基于 mRNA 的整体大小和形状。但与结合蛋白合作可以覆盖这种默认设置并重定向它们。

“我们的数据表明，如果你在 TIS 颗粒中翻译 mRNA，生成的蛋白质将执行一种功能，而如果你在 TIS 颗粒之外翻译它，它将执行不同的功能，”她说。“这就是在像我们这样的高等生物体中，一种蛋白质可以具有多种功能的原因。”

面向未来的应用

研究小组在研究过程中检查的一种特定蛋白质是 MYC。MYC 基因是最著名的癌基因之一，MYC 的突变是许多癌症发生的基础。

“我们观察到，一些 MYC 蛋白复合物仅在 MYC mRNA 在颗粒中翻译时形成，而不是在细胞质中翻译时形成，”Mayr 博士说。“我们的结果表明，即使只有大约 20% 的 mRNA 在 TIS 颗粒中进行翻译，这些区域也具有重要的生物学相关性。”

她补充说，总的来说，这些见解表明 mRNA 可以有针对性地实现不同的功能，并改变产生的蛋白质的数量。

“因此，我们希望未来我们可以通过或多或少地制造某种特定因子，并通过操纵其功能来制造更智能的药物，”迈尔博士说。“这可能不会在未来五年内发生，但我们正在为此铺平道路。”