1582年可谓是多事之秋，万历皇帝的长子常洛在这一年出身，朝廷举行大典普天同庆，可惜大典尚未举行，当朝首辅张居正便溘然长逝，时年五十七岁，像他这样精力充沛的实干人才竟然如此早逝，让很多人为之哀悼，当然也有很多人对此拍手称快。
而继任首辅张四维，在位不到一年便因父亲去世，从而丁忧离职。
申时行继任首辅，就是在这一串机缘巧合下促成的。
不少人认为申时行是走了狗屎运，凭他在大学士中的资历和才干，本不可能继任当朝首辅这一万人之上的位子，这种天大的好事落在了他的头上，也算是祖坟冒了一缕青烟。
然而申首辅并不这样认为，正值时局动荡，万历皇帝初掌大权，对于权力的渴望正值巅峰，而前任首辅张居正死后竟被抄家，张系一脉的势力迅速被清算，他这个资历最浅的文渊阁大学士继任首辅，难说是好是坏。
纵然如此，作为一个饱读四书五经，身受皇命的读书人，申首辅仍是兢兢业业。有鉴于张居正的前车之鉴，对于文官集团难以启齿的“私利”之心，他并不打压，因为他明白这是文官集团满口道德与理想社会的本质；但他也不像前任张四维一样，利用反对张居正的势力来巩固自己的利益，在皇帝面前也保持对张居正十分中肯的评价。
相对于张居正执政时的严酷，申首辅则信奉温和之道。他将人们口中说出的满口道德、正义之言视为阳，把他们不诉说于外界的私利视之为阴。如此一来，调节阴阳之道便成了他的工作之重。对此他早已有所表示，不外呼为“不肖者犹知忌惮，而贤者有所依”。他认为像这种最低要求，已经是极难达成，再提高要求，那就是不切实际了。
虽然申首辅知晓当今官员不愿诉诸的“阴”早已动摇了朝廷的根基，申首辅也对这一现状担忧不已，但这并不是朝廷的重中之重。更让申首辅担忧的当今天子的态度。
这源于申时行自身的传统和保守。明朝时礼仪极为繁重，时长要天色未亮便开始经筵，其讲书时间过长，典礼也十分呆板。他还坚持早朝制度，这种苦事在张居正在位时已经改革，逢一、三、九才上朝，却被申首辅更正回来。相比于其他人来说，他应该更不喜欢这两项耗时繁重又意义极少的繁琐活动，毕竟在嘉庆皇帝在位时，他就已经主管经筵了。有时他也不能理解自己，但为了让天下臣民看到皇帝的德行，受到礼仪的感化，便不得不将之继续下去。
可惜万历皇帝并不买账，在申时行担任首辅四年之后，即1587年开始，二十三岁的万历皇帝就开始逃避这种繁重的礼仪，到后来越加严重，抛弃了天子的职责，甚至开始于满朝的文官唱起了反调，种种事件，都令申首辅觉得头痛不已。
申首辅就在这样的环境下充当了八年的和事老。有人对他的这种行为表示尊敬，也有人对其便是不耻。但不得不说申首辅对于稳定当朝的局势起了重要的作用，因为再其离职之后，万历皇帝与文官集团的矛盾已经变的不可调和，皇帝也变的不理政事，越发消极。。
虽然别人对他的政治生涯颇有微词，申时行却始终认为自己所为是当下最明智的选择。晚年时，其命自己的儿子保留自己的文稿诗词，以待后世刊印，便是希望后世得以明白的所作的决定及他所作所为的政治正确。
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