这个故事发生在艾丽丝岛，一座几乎与世隔绝的小岛。
岛上书店是艾丽丝岛唯一一家书店。它是一幢维多利亚风格的紫色小屋，前廊上褪色招牌上写着：无人为孤岛，一书一世界。
没有谁是一座孤岛，每本书都是一个世界。
A.J.与妮可在普林斯顿大学读书时恋爱，在升入研究生院前结为连理。妮可想当诗人，在攻读博士学位，研究方向是二十世纪女诗人。A.J.也在攻读美国文学的博士学位，研究的是埃德加·爱伦·坡。
两位文学博士生对攻读博士学位都不甚开心。妮可想到自己家乡艾丽丝岛还没有书店，告知A.J.：“一个地方如果没有一家书店，就算不上个地方了。”于是他们双双肄业，搬到了艾丽丝岛，开了这家书店，这就是岛上书店。
开书店那段时间，他们生活很幸福。妮可经常组织读书会，邀请作者朗读。A.J.深爱着他的妻子。后来，他曾告诉过兰比亚斯：“乐趣就是有个聪明、漂亮、随和的老婆，每一个工作日你都跟她一起度过。”
妮可在送作者回家路上，出了车祸。
A.J.痛失爱妻后，一蹶不振，经常酗酒麻痹自己。妻姐伊斯梅经常劝说他去岛外走走。在A.J.三十八岁那年，伊斯梅拉他去密尔顿参加了一次乏味的资产拍卖会。用五美元，A.J.获得了极为珍贵的《帖木儿》。“《帖木儿》是埃德加·爱伦·坡最早的作品，当时他十八岁。这本书数量极少，因为首印只印了五十本，还是匿名出版的。封面上没有印‘埃德加·爱伦·坡著’，而是‘一位波士顿人著’。依据品相和珍本书的行情，每本能卖到四十万美元以上。”
《帖木儿》不仅珍贵，而且在故事中起着举足轻重的作用。
在A.J.三十九岁那年，奈特利出版社的销售代表哈维·罗兹去世。哈维是A.J.的知己，知道他的品味，与他趣味相投。因为哈维的去世，女主人公阿米莉娅·洛曼代替哈维成为新的销售代表。
阿米莉娅开车两小时到海恩尼斯，又坐八十分钟船到艾丽丝岛，向A.J.推荐自己非常喜欢的《迟暮花开》。但A.J.因为哈维的去世心情极差。他们的初次见面非常糟糕。“那个脏兮兮的金发女巨人”、“看上去像一位来自上世纪九十年代西雅图的时间旅行者，穿着上面印着锚形图案的橡胶套鞋、老奶奶穿的那种花裙子和毛绒绒的米色羊毛衫，留着齐肩发，似乎是她男朋友在厨房里给她剪的。或者女朋友？还是男朋友，A.J.认为。”之后三年多时间里，“他们通过几封友好的电子邮件，她每年来三次，报告奈特利出版社最有希望大卖的图书。在跟她度过了差不多十个下午后，他最近得出结论她工作挺在行。”这完全是一种工作关系，没有任何爱情，甚至调情都没有。
与阿米莉娅初次见面那晚，A.J.因为哈维逝世，失去知己，再次宿醉。那晚他丢失了最珍爱的《帖木儿》。他穿着睡衣跑去警局，向兰比亚斯报了警。警方一直没有寻得《帖木儿》下落。
失去了最珍爱的东西，书店里也没有什么值得珍惜的了。
A.J.又开始长跑了。“长跑中有很多难题，但是最大的难题之一，是把钥匙放在哪里。”A.J.从此不再锁门。
一个雪夜，A.J.跑完步回家后在儿童书区发现一个两岁多的小女孩——玛雅。他抱着玛雅向兰比亚斯报了警。在临时收养的几天里，A.J.改变了自己的习惯，与玛雅有了感情。原本要被其他人领养，但A.J.最终决定收养玛雅——因为A.J.觉得：“就像我以前说过的，我不相信命运。可是我的确觉得对她有种责任感。那个年轻的女人的确把她留给我照顾。”从此A.J.成了超级奶爸。
在玛雅要上幼儿园时，她得了水痘。A.J.在彻夜照顾玛雅时，阴错阳差地读了三年前阿米莉娅推荐给他的《迟暮花开》，他流泪了。从此，他的人生再次改变。
A.J.和阿米莉娅开始约会。认识三年之久，没有任何爱意。因为《迟暮花开》这本书，他们有了共同语言，产生了爱情火花。
为了阿米莉娅，A.J.邀请了《迟暮花开》的作者，组织了读书会。在会上，阿米莉娅发现了《迟暮花开》的真正作者。A.J.向阿米莉娅求婚：“我只能说......我只能说我们会找到解决办法的，我发誓。当我读一本书时，我想让你也同时读。我想知道阿米莉娅对这本书有什么看法。我想让你成为我的。我可以向你保证有书、有交流，还有我的全心全意，艾米。”
“好人难寻。”阿米莉娅终于答应了A.J.。
在他们的婚礼上，阿米莉娅邀请了《迟暮花开》真正的作者，朗读了那段文字：“因为从心底害怕自己不值得被爱，我们独来独往，然而就是因为独来独往，才让我们以为自己不值得被爱。有一天，你不知道是什么时候，你会驱车上路。有一天，你不知道是什么时候，你会遇到他（她）。你会被爱，因为你今生第一次真正不再孤单。你会选择不再孤单下去。”
A.J.与阿米莉娅结婚了，共同抚养玛雅，他们幸福地生活在一起。
故事似乎要幸福地结束了，如果真是那样，《岛上书店》很难成为畅销书。
婚礼那晚，伊斯梅和丹尼尔在回家路上发生了争执。伊斯梅质问丹尼尔，玛雅是不是他的女儿。丹尼尔只承认玛丽安·华莱士是他的崇拜者，与她发生过一次关系，但他不承认玛雅是他的女儿。伊斯梅对整个事件的来龙去脉一清二楚，她很失望。在他们争执时，前后两辆车撞击了他们。丹尼尔当场死亡，伊斯梅也受了重伤。
几年后，A.J.诊断得了多形性胶质母细胞瘤。他向兰比亚斯说了。兰比亚斯第一次在伊斯梅家过夜时发现了一本被蜡笔毁掉的《帖木儿》。他知道那是A.J.的，但当时并没有揭穿。这次A.J.需要钱做手术，他向伊斯梅提起了这本书。
伊斯梅向兰比亚斯诉说了整个故事。
玛丽安·华莱士是个黑人，很漂亮，个头很高。她靠奖学金上哈佛大学。她获得过马萨诸塞州的游泳冠军，是位热心的创意写作者。她是罗克斯伯里人，她的母亲在她十三岁时死于癌症。一年后，她的外婆死于同一种病。她的父亲是个瘾君子。上中学时，她时断时续在寄养家庭生活。她的养母之一记得小玛丽安总是在埋头看书。
有一次丹尼尔在哈佛大学开读书会，玛丽安迷上了他，尽管她知道他是有妇之夫。风流成性的丹尼尔和玛丽安发生了关系，玛雅诞生了。在玛雅两岁里，玛丽安一边上学，一边艰难地抚养着玛雅。最后因为玛丽安每门功课都不及格，被勒令退学。她无奈之下，带着两岁的玛雅来找丹尼尔。当时丹尼尔不在艾丽丝岛，她遇见了伊斯梅。伊斯梅非常生气，但最后还是决定收买玛丽安。在A.J.得知哈维逝世喝醉那晚，伊斯梅发现了《帖木儿》，并顺手放入了袋子里。后来她把《帖木儿》给玛丽安，让她卖了以抚养玛雅。但玛丽安并没有卖掉，她带着玛雅又来到了艾丽丝岛。她要把《帖木儿》还给伊斯梅，但伊斯梅不想要。玛雅捡起了地上的《帖木儿》，无意中用蜡笔画了几笔，毁了这本珍品。
玛丽安走投无路，她把玛雅留在了岛上书店，自己投海自尽了。
兰比亚斯和伊斯梅把那本毁了的《帖木儿》匿名还给了A.J.。A.J.拍卖了它，获得了手术费用，延长了一年寿命。
A.J.去世后，兰比亚斯和伊斯梅接手了岛上书店。
后来阿米莉娅和玛雅搬离了艾丽丝岛，她也离开了奈特利出版社，她写下：我不相信上帝，我没有宗教信仰，但这家书店对我来说，是最接近我这辈子所知道的教堂的地方。
这个故事结束了。
妮可与A.J.恋爱结婚，带给A.J.无限乐趣。但妮可的意外离世，使得A.J.堕落孤独。玛雅的出现，改变了A.J.。《迟暮花开》促使A.J.对阿米莉娅产生好感，继而恋爱。A.J.最终成为阿米莉娅难寻的好人。“A.J.知道阿米莉娅不是十全十美，阿米莉娅也知道A.J.绝对不是十全十美，他们知道世界上没有十全十美这种事。”
可怜的伊斯梅，选择上一所大学，是因为它喜欢宣传册上的照片；嫁给一个男人，是因为他穿着燕尾服特别帅气；去教书，则是因为她看了一部关于某位能激励人的老师的电影。原来她爱着风流成性的作家丹尼尔，希望他能回心转意。十二年里，她为他流产七次。她为了他，收买玛丽安，偷了《帖木儿》。最终她不再爱他：“你是蚱蜢，我是蚂蚁。我当蚂蚁当累了。”
兰比亚斯的前妻是他高中时的甜心爱人，所以他过了很久，才意识到事实上她并不是个甜心爱人，也根本不是个很好的人。吵架时，她喜欢说他又蠢又胖。
经历了各种坎坷，兰比亚斯和伊斯梅终于走在了一起。
年轻漂亮的玛丽安，为了自己认可的爱情，承受了各种压力，最终走投无路。可怜的玛雅，幸运地遇到了A.J.，没有像母亲那么悲哀。
《岛上书店》的每一章节都是一篇著名的短篇小说名称。作者非常喜欢短篇小说，或者说是A.J.。A.J.告诉玛雅：“玛雅，长篇小说当然有迷人之处，但是在非诗体文字世界中，最雅致的当属短篇小说。掌握了怎么写短篇小说，你就掌握了整个世界。”
《岛上书店》处处充满名著的气息。作者爱书，主人公也深爱着书。最后的最后，我们成为一部人生作品集。
