晋元帝司马睿因为得到王敦和王导的支持，才能在江南地区建立声望，最后称帝，所以当时的人纷纷传言：“王与马共天下”，王氏一门权倾天下，这让司马睿即恐惧又厌恶。
司马睿十分忌惮掌握军事大权的王敦，也疏远了曾经极力扶持自己的王导，他希望能减弱琅琊王氏的影响，于是开始大量提拔刘隗、刁协等其他士族人士，用以制衡王氏的势力。司马睿任命刘隗和戴渊为将军，表面上是要抵抗北方石勒政权的入侵，实际上是要防备王敦。
王敦给司马睿写了两封信，第一封是控诉司马睿背叛了他们过去的友谊，第二封是说他们这样的忠臣被怀疑，都是因为小人从中挑拨，司马睿怒火中烧。
公元321年，名将祖逖病逝，在王敦的眼里，晋朝再也没有人可以在军事上与他抗衡，觉得受到委屈的他决定造反。
司马睿有两个助手，刘隗和刁协，王敦也有两个，一个是沈充，一个是钱凤。沈充出自吴兴沈氏，家里能自己铸钱，号称“沈充五铢”钱，富可敌国。沈家本是江东的大族，但是司马睿到江东后，始终看不上沈家，沈充愤愤不平，王敦听说后，把沈充引为参军，于是沈充对王敦感恩戴德，还把自己的好朋友钱凤推荐给王敦，负责军械装备。
公元322年，王敦列举了刘隗的十大罪状，以“清君侧”为名在武昌起兵造反，到了芜湖后，又上表列举了刁协的罪状，司马睿看到后，气得浑身发抖，说：“王敦犯上作乱，是可忍，孰不可忍！朕将亲帅六军，讨伐叛逆。”
司马睿决定再次启用周家的人来对付沈充，“江东之豪，莫强周沈”，在江东，只有周家可以抗衡沈家的势力，司马睿很庆幸自己当年没有对周家赶尽杀绝。此时周家辈分最高的是周玘的弟弟周札，他阴险狡诈，贪财自负，见利忘义，司马睿病急乱投医，任命他负责石头城的守卫，结果证明，这是一个极大的错误。
司马睿同时还召回了刘隗回建康助阵，刘隗回到建康时，百官列道迎接，他发表了一通慷慨陈词的演说，百官都以为他有什么好建议可以打败王敦，结果他提议诛杀留在建康的以王导为首的琅琊王氏，司马睿拒绝了这一要求，刘隗知道司马睿在为自己留退路，顿时感到前景不妙。
司马睿嘴巴说平叛，实际上却畏敌如虎，这种暧昧的态度使得百官不知所措，也导致王敦进展神速，很快就兵临建康城下。王敦进攻石头城，周札背弃了司马睿，未加抵抗就打开城门，直接投降了王敦。
王敦杀进了建康城，刘隗、刁协也无力回天，司马睿见大势已去，决定放弃抵抗。当年西汉的七王之乱也是以“清君侧”为名，汉景帝为了保住自己的帝位，牺牲了帮助自己的晁错，并将他满门抄斩。不得不说，司马睿在这一点上还是有可取之处的，王敦都打到皇宫门口了，他还是没有抛弃这两个人来求和，反而流着泪劝他们立刻逃离建康，以避免杀身之祸。
刘隗后来带着家人投奔了后赵的石勒，刁协因为年纪太大骑不了马，加上素来对下属毫无恩惠，逃到江乘的时候被诛杀。
司马睿脱下军服，派人向王敦求和，并任命王敦为丞相，都督中外军事，专掌朝政。从此，司马睿彻底成了一个傀儡皇帝，渐渐忧郁成疾，卧床不起，第二年，忧愤中的晋元帝病逝，太子司马绍继位。
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