临床试验中，提前因无效中止试验可以一定程度上降低受试者暴露于无效治疗中（特别是肿瘤试验），有效中止则可以加快试验进程，加速药物研发上市。提前终止考虑引入期中分析，期中分析可能引入偏移，因此需要在方案中提前计划并描述。
       特殊情况下，可能需要做一些非计划的期中分析，此时应在任何分析进行前撰写方案修订声明，描述期中分析的合理原因。
       涉及揭盲的期中分析，Data Monitoring Committee (DMC) 需在方案中计划并引入以保证试验的完整性。

期中分析涉及的问题-->

Error-inflation：
       同一试验涉及多终点、多组间、多次分析比较时，一类错误（在H0为真时拒绝H0）会一定程度膨胀，膨胀到1−(1−α )^k，（实际上，因为期中分析的数据具有相关性，不能直接这样计算，错误膨胀会比这个公式小一点）。如进行5次期中分析，根据文献α=0.025会膨胀到0.071。
       *那是否可以用比如Bonfferroni的方法校正？也可以。比如2阶段设计，总α为0.05，则每次检验的α为0.05/2=0.025，双侧检验对应的界值为2.241（即），最终的一类错误为0.0428，小于0.05，没有穷尽alpha。我们希望找到一种方法可以穷尽α，增加试验成功的可能性。
      
       *Repeated Significance Tests - Repeated Confidential Interval

Stopping Boundaries：
       每个stage设置范围（L，U），超过这个范围则无效或有效中止，在范围内则继续试验。最终分析时，α、β需重叠（此时L=U），因为在最后一次分析时，只能拒绝或接受原假设。

• 在同时考虑有效或者无效均提前中止的试验中，L和U的选择基于控制alpha和beta分别计算。进行期中分析时，对于申办方来说都希望因为有效而提前中止，这样药物可以尽早上市，而考虑无效终止标准时，有时并不希望过早因无效而提前中止，而希望能观察更多的受试者。因此设置futility boundary时，可以考虑降低界值，这样试验更不容易因无效中止，符合试验实际考虑。也就是说alpha和beta的界值并不一定要求对称

• 假设一个试验同时考虑因efficacy或futility提前终止，因为考虑了futility boundary时的efficacy boundary会导致一类错误小于α，因此在前期试验设计时会放大一些efficacy boundary来保证最后的α=0.025。但在实际试验中，并不一定会完全按照早期的方案设计进行，如虽然达到了futility boundary，但DMC不打算提前因无效终止试验，此时因为efficacy boundary已经放大了，因此最终的α会大于0.025，导致α膨胀。需要再一次将efficacy boundary调高以控制一类错误，但此时此类试验进行时的调整时不允许的。因此目前监管部门建议使用Non-Binding boundary以有效控制α。

       - Binding Bounday：即结果达到futility boundary时就一定要终止试验，否则将无法控制一类错误（一类错误会放大）
  因为是通过Pr(a₁<Z₁<b₁, a₂<Z₂<b₂,…,Z_n<a_n) 联合概率密度函数求解的 Low&upper boundary
         
       - Non-Binding Boundary（监管要求）：结果达到futility boundary时，可以不终止试验。不会影响一类错误的控制。
        Pr(a₁<Z₁, a₂<Z₂,…,Z_n<a_n) 联合概率密度函数求解
         
  Stopping boundaries图示：
  

  
  理论-->
  来源:Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials（by Gernot Wassmer &Werner Brannath）

对于常规的统计检验，原假设为：
检验统计量为

• 一类错误
  假设为拒绝域，当为拒绝H0, 为接受域，为接受H0
  一类错误的联合概率，即至少一次期中分析时拒绝H0的概率。
  

  如有两阶段成组序贯设计，两个阶段样本量等分，α=0.05，未进行校正，根据（1.4）式，
  两阶段协方差为：
  一类错误为：
  
  
  一类错误＞0.05，因此需要进行校正。即考虑使
  ，这里a和b可以是有很多组合，所以可以采用某些特定规则来确定a和b的取值，如后面提到的Pocock和OBF。假如直接采用Bonferroni法，最终的一类错误为
  ，没有穷尽α。
  查找a/b使α等于或接近0.05，有不同的组合，a/b可以相等也可以不等。如：
  
  
  当期中分析数大于2时，界值的计算复杂，文献中提到采用Recursive Integration formula来进行计算。

• 二类错误
  

  二类错误跟一类错误类似，但需要注意的是在H1下统计量对应的多元分布是不同的，此时μ=μ1，

参考：Group Sequential and Confirmatory Adaptive Designs in Clinical Trials（by Gernot Wassmer &Werner Brannath）