胞内信号网络确定癌症的诸多特性
我想起了生化课上被信号转导支配的恐惧...
6.1 细胞表面至核的通路
激活早期即刻基因IEG（例如myc）的转录不需要蛋白质从头合成
延迟早期基因的激活需要IEG表达出的转录因子
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6.2 Ras蛋白处于中心位置
sos son of sevenless 源自对果蝇的研究
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6.3 酪氨酸的磷酸化控制着许多胞内蛋白的定位和活动
Src蛋白的SH1结构域是催化结构域，与Src蛋白结构相似的激酶都存在类似的结构域，Src以及其他信号蛋白的SH2结构域是胞内的受体，不同的SH2结构域可以结合不同的配体。
不同的配体包含磷酸化的酪氨酸和一段特异多肽序列
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生长因子与受体结合后，经过配体诱导的转磷酸化作用，生长因子受体的胞内区产生特异性磷酸化酪氨酸残基，这样，胞内一些具有SH2结构域的蛋白就可以与生长因子受体结合，从而传递信号。
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6.4 SH2基团可以解释生长因子受体如何激活Ras
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6.5 Ras下游三条信号通路之一：激酶级联
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MAPK通路（丝裂原蛋白激酶）
Erk激酶一旦被激活就可以磷酸化胞内的底物并转位至核内，引起转录因子的磷酸化；其中的一些转录因子可以引起即刻早期基因和延迟早期基因的表达。
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6.6 Ras下游第二条通路：肌醇脂类和Akt/PKB激酶
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部分细胞膜相关磷脂亲水性头部含有肌醇基团，这种肌醇部分能被磷酸基团修饰（被加上一个磷酸基团），形成的磷酸肌醇IP3然后与磷脂分子相分离，扩散到膜远处，作为第二信使，传递信号。最重要的激酶是PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）。
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激活的Ras结合PI3K，增强其活性。
磷脂酰肌醇被磷酸化后（PIP3)，可以和胞质内带有PH结构域的蛋白结合。
Akt/蛋白激酶B（PKB）——一种含有PH结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶
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Akt/PKB:抑制凋亡；促进增殖；促进蛋白质合成，促进细胞增长
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PTEN可以移除PIP3上被PI3K加上的磷酸基团，发挥抑制作用；肿瘤中Akt/PKB失调更多的是由于PTEN的失活，而不是PI3K的过度激活。
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Rho信号蛋白家族，激活方式类似Ras，
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激活后Rho蛋白控制细胞形状、迁移，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。
6.7 Ras的第三条通路：通过Ras同源物Ral调控
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6.8 介导信号从胞膜传到胞核的Jak-STAT通路
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Jak磷酸化后，具有SH2结构域的STAT蛋白与之结合，STAT被磷酸化，磷酸化的STAT又可以和另一个STAT蛋白结合形成二聚体，进入核内作为转录因子，激活myc, 细胞周期蛋白D2/D3，抗凋亡蛋白Bcl-XL基因
磷酸化的Jak还可以激活Ras-MAPK通路
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6.9 细胞黏着受体信号
整联蛋白的三个功能
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类似生长因子受体信号
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不需要贴壁生长。
6.10 促进细胞增殖的Wnt-β-catenin通路
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Wnt因子结合Frizzled受体，抑制糖原合酶-3β（GSK-3β）的活性。
GSK-3β可以磷酸化β-catenin，确保β-catenin被泛素化标签，进行后续降解
正常β-catenin作用：结合E-cadherin钙黏素；存在于可溶库？<20min，很快降解；存在于细胞核，作为转录因子的重要元件
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激活的Wnt抑制GSK-3β，增加β-catenin水平，β-catenin进入胞核内，结合Tcf/Lef蛋白，形成转录因子复合物，并激活多个靶基因，包括：myc、cyclin D1
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β-catenin降解机制失活
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6.11 G蛋白偶联受体具有促进正常增殖和恶性增值的双重作用
G蛋白偶联受体被激活后，Gα亚基与其他两个亚基分离，进一步活化下游的腺苷酸环化酶（ATP---环腺苷酸cAMP)和磷脂酶C-β(PLC-β可以酶切PIP2，生成二酰基甘油DAG和IP3）。
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6.12 其他四个信号通路在增殖中的作用
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（1）Nuclear-factor-κB 抑制凋亡促进增殖
IκB扣押NF-κB，某些因素导致IκB磷酸化，被泛素化标签，从而释放NF-κB。
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（2）Notch受体
配体
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与配体结合后，Notch受体被切割，释放出胞内片段，作为转录因子复合物的一部分发挥作用
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（3）Hegedog与Patched受体
Hegedog与Patched受体，促使Patched受体释放Smoothened，Smoothened阻止Gli蛋白被切割，完整的Gli蛋白进入核内，辅助形成具有功能的转录因子
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（4）TGF-β
TGF-β与TGF-β受体结合，磷酸化Smad2和Smad3，磷酸化的Smad与Smad4形成异源二聚体，进入核内，与其他转录因子形成复合体
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6.13 总结
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重要概念
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