医学遗传学的兴起
医学遗传学 Medical Genetics是临床医学与遗传学相互渗透的边缘学科。
一 生物化学实验技术的发展
- 1901年,Garrod推测尿黑酸是酪氨酸的降解产物。1958年,La Du在肝活检组织中发现缺乏尿黑酸氧化酶。随着实验技术的发展,越来越多的遗传性酶缺乏导致的代谢病被发现。
- 理论研究最经典的是血红蛋白的研究。1949年,Pauling研究镰形红细胞贫血时,发现患者有一种异常的血红蛋白分子HbS,电泳时不同于HbA,提出了分子病 molecular disease 的概念。1954年,Ingram查明HbSβ链第6位的谷氨酸变为缬氨酸。
- 实际应用最经典是苯酮酸尿症。1953年,Bickel提出,控制新生儿的苯丙氨酸摄入量,可以防止苯丙酸尿症的发展。
- 20世纪50年代,发现某些药物反应受遗传控制。1959年,Vogel提出药物遗传学 Pharmacogenetics 的概念。
- 20世纪70年代,科学家发现,人体对一切环境因子的反应都受到遗传的影响。1971年,Brewer提出生态遗传学 Ecogenetics 的概念。
这些概念的提出、更新,更改了从科学家到普通人对遗传的观念。这些影响延续至今到普通人每个细小的生活方面。当我们回头看,忽视人体遗传背景不同的中医学理论,特别是在“网络养生”的一些观念,十分偏颇。在去年诺贝尔获奖的典礼上,西方特别强调,这次颁奖是奖励从传统药物中发现新药,而不是奖励传统中国医学理论。因此,我们需要以进步的眼光发展传统医学,否则。。。
二 染色体研究的发展
对细胞染色体的研究推动了遗传学的发展。
- 1952年,TC Hsu 徐道觉 发现,分裂中的细胞经低渗处理,可以使细胞膨胀,染色体分离,更易于观察。
- 1956年,JH Tjio 蒋有兴 使用 秋水仙碱 Colchicine 组织细胞进入分裂后期,是分裂中期细胞增加,便于观察。
- 1960年,Nowell 应用 植物凝集素 Phytohaeagglutinin;PHA 加速体外培养的人淋巴细胞母细胞进入分裂。同年,Moorhead 等 建立了人外周血体外培养和染色体制片等一整套技术。
- 1956年,JH Tjio 和 Levan 对人胎肺细胞的研究,鉴定人类染色体数目为46条。同年,Ford 和 Hamerton 对人精原分裂中期的细胞的观察确认了该结论。
- 20世纪60年代,Caspersson等发现,用荧光染料氮芥喹吖因 Quinacrine Mustard 处理染色体,染色体不同区域显示不同的荧光。不同染色体也有各自独特的带型。
在临床上,对染色体的研究揭示了人类与染色体改变有关的疾病。
- 1959年,Lejeune发现 Down 综合征有47条染色体,多了21号染色体;Ford发现Turner综合征仅有1条X染色体;Jacobs和Strong发现Klinefelter综合征男性病人的性染色体是XXY型。
- 1960年,美国费城研究组在慢性粒细胞性白血病 Chronic Myelocytic Leukemia;CML 患者的细胞内发现了特殊的染色体畸变,称为 费城染色体/Ph1
这些研究结果集中于1960年前后,是生物学、遗传学大进步的年代。建国后,我们与西方的差距也是从这个年代开始的。
三 免疫学研究技术的发展
遗传病也有以免疫异常为表现的疾病。
- 1900年,Landsteiner 发现了ABO血型。此后,利用红细胞凝集素发现了十几种血型系统。
- 1941年,Levine提出,胎儿 红细胞增多症/新生儿溶血症 是由胎母红细胞抗原不相容引起 同种免疫 Alloimmunization 所致。
- 1952年,Dausset 和 Nenna在多次输血患者体内发现白细胞凝集素。1958年,发现了第一个白细胞抗原Mac/HLA-A2+A28。
- 后续的许多发现揭示了多种免疫缺陷,免疫异常为主的遗传病。
血型的发现救了很多人的性命,也打破了“滴血认亲”的蒙昧观念。白细胞抗原的发现,则使得器官移植成为可能。
四 分子生物学技术的发展
20世纪70年代,分子生物学技术的进步使得对遗传学的研究进入了DNA的阶段。
- 70年代,YW Kan 简悦威 通过利用DNA限制性内切酶切割位点不变的特性,对胎儿羊水细胞DNA进行检测,从而能够做出是否罹患 α地中海贫血/镰形红细胞贫血 的诊断。这些疾病还包括 苯酮酸尿症、血友病等。
- 90年代,基因治疗进入了临床。特别是近年肿瘤领域的Cart疗法,为肿瘤病人带来了希望。
- 反求遗传学 reverse genetics出现。这种从基因型到表现型的研究方法,与传统的思路不同。遗传学家对不明的遗传病进行了DNA标记连锁分析,找到致病原因。例子略。
- 1986年,诺奖得主 Dulbecco 提出,我们必须对细胞的基因组全面了解,才能了解肿瘤。1990年,美国国会批准了15年的30亿美金的人类基因组计划 Human Genome Project;HGP,从连锁图/遗传图、物理图、基因组测序,揭示人类30亿碱基对的全序列。2004年,Nature公布了人类基因组的完成序列(常染色质)。
目前医学遗传学的分支学科如下:
- 细胞遗传学 Cytogenetics
- 生化遗传学 Biochemical Genetics
- 分子遗传学 Molecular G
- 药物遗传学 Pharmacogenetics
- 免疫遗传学 Immunogenetics
- 行为遗传学 Behavioral G
- 生态遗传学 Ecogenetics
- 辐射遗传学 Radiation G
- 体细胞遗传学 Somatic Cell G
- 癌遗传学 Cancer G
- 群体遗传学 Population G
- 临床遗传学 Clinical G
- 基因组学 Genomics
- 药物基因组学 Pharmacogenomics
确切的讲,20世纪70年代分子生物学的大进步,极大地推动了遗传学的进展。从技术层面上讲,不存在隔绝的领域。第二代测序技术的发展,使得个人测序成为可能。很可能,10年后孩子们恋爱前都要去测测DNA序列,看感情合不合适。:)
to be continued