本周最新文献速递20211010
一、精细解读文献 一
文献题目： Single-cell epigenomics reveals mechanisms of human cortical development
不想看英文题目： 单细胞表观组学揭示人类皮层发育机制
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
研究意义： 在人类大脑发育过程中，细胞命运规范和地形特征对于细胞身份的鉴定尤为重要。单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 已发现了大脑皮层的多个细胞类型，然而，较少研究描述大脑发育过程中染色质状态的变化以及不同神经元谱系的发育机制。
结论：
- 对人类妊娠中期的前脑原始样本（n = 6 ）进行 scATAC-seq 测序，包括前额叶皮层（PFC），初级视觉皮层（V1）、初级运动皮层（M1）、初级躯体感觉皮层、背外侧前额叶皮层、颞叶皮层、岛叶皮层和内侧神经节隆起（MGE）；
- 使用 Leiden 算法检测到 25 个细胞簇，结合“基因活性分数”鉴定了多个细胞类型，包括径向胶质细胞 (RGs)、中间祖细胞 (IPCs)、深层（皮质层 V-VI）兴奋性神经元（dlENs）、上层（皮质层 II-IV）兴奋性神经元（ulENs） 、MGE 和 CGE 衍生的皮质中间神经元（IN-MGE 和 IN-CGE）、岛状神经元、MGE 祖细胞、小胶质细胞、少突胶质祖细胞 (OPC)、内皮细胞和壁细胞；
- 结合 scATAC-seq 的单细胞峰值以及 Roadmap Epigenomics 注释信息，总共产生了 265,123 个细胞特异性染色质峰。应用 ABC 模型（activity-by-contact），预测了 25,659 个基因相关的增强子；
- 使用 LDSC 将特定的细胞类型和推测的增强子与全基因组关联分析（GWAS）发现的神经发育障碍和精神疾病相关变异位点和区域进行富集分析，发现 dlEN、内皮/壁、小胶质细胞在发育迟缓中显著富集，兴奋性和抑制性神经元推测的增强子在精神分裂症中显著富集；
- 为了更好地理解神经发育过程中转录组和表观组的变化，作者结合 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据进行细胞类型的伪时间排序以及染色质可及性轨迹推断，总共发现了 25,000 个动态变化的可及性峰；
- 区域特异性兴奋性神经元在发育早期出现，但只发现了少数基因存在转录差异，因此无法很好进行鉴定。鉴于调控元件可及性变化通常先于基因表达，作者猜测表观组也能预测区域特异性兴奋性神经元。基于此，作者收集了 PFC 和 V1 兴奋性细胞的 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据、构建分化轨迹并评估“分支”点。分化轨迹显示 PFC 和 V1 的中间祖细胞存在显着差异。在转录水平上，只观察到少量的差异表达，然而表观水平上，发现了 1,800 多个差异可及性峰。有意思的是，该分析还发现了 PFC 的视黄酸 (RA) 信号通路组成：RXR、RAR 和 TGIF1。该发现与最近的研究结果一致：在妊娠中期， PFC 的 RA 活性增加；
- 视黄酸信号(RA) 在哺乳动物大脑发育过程中具有重要作用。为了确定 RA 是否促进人类 PFC 谱系的分化，作者用维生素 A（RA 合成的前体）培养了皮质类器官。结果发现，存在维生素 A时，皮质类器官可分化为 PFC 样特性，说明 RA 信号通路有助于人类皮质发育过程中 PFC 神经元谱系的分化；
亮点： 通过分析人类大脑发育过程中单个细胞的染色质状态，发现了数千个神经元分化的瞬时可及性峰，且部分峰反映了神经发育过程中控制细胞命运的机制，此外该研究还发现 RA 信号有助于人类 PFC 兴奋性神经元的分化；
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03209-8
公开的资料：
scATAC-seq and scRNA-seq：
https://assets.nemoarchive.org/dat-gnot1gb
https://www.synapse.org/#!Synapse:syn21392931
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE163018Peak level scATAC-seq primary and organoid ATAC-seq data：
https://cortex-atac.cells.ucsc.edu/
https://urldefense.proofpoint.com/v2/url?u=https-3A__genome.ucsc.edu_s_Max_cortex-2Datac&d=DwIBaQ&c=iORugZls2LlYyCAZRB3XLg&r=wIGwA13tJ0H_yBH_8fGR_aHDv_Lb9BdBvaGRmKuMfC8&m=C-AKivMuKdU2JxBfFMIkS53e2NDAh9SJrG2tdmW5_MU&s=Sg2BoS6TTUoAMLyXiaM6hGHhNtG9LqaUBpXoPQxWBuQ&e=
二、精细解读文献 二
文献题目： Polygenic basis and biomedical consequences of telomere length variation
不想看英文题目： 端粒长度变异的多基因效应和相应的生物医学表型结局
杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)
研究意义： 端粒是染色体的末端片段，在细胞增殖和衰老中起着关键作用。作者研究了白细胞端粒长度 (LTL) 相关变异的遗传结构，并在 472,174 名英国生物银行 (UKB) 参与者中分析了 LTL 与生物医学表型之间的因果关系。
结论：
- 在 472,174 名 UKB 参与者中测得 LTL 值并进行 GWAS 分析，发现了 197 个与 LTL 相关的独立信号和 138 个基因座，其中 108 个基因座是新发现的；
- 197 个变异位点可解释 4.54% 的方差；
- 将 GWAS 发现的基因座与 GTEx 的 eQTL 位点进行共定位以及功能注释，发现 114 (83%) 个基因座上的基因可能为 LTL 的关键基因；
- 本次 GWAS 发现的 44 个基因座上的基因之前被报道过与端粒酶活性相关，比如 ACD (TPP1), TERF1, TERF2、POT1 、SNT1 (OBFC1)、TEN1 和 CTC1，其作用是调节端粒酶合成能力；
- 为了表征 LTL 对生物医学特性的影响，作者将 LTL 和 93 个生物医学特征（主要集中在体型大小、心肺功能、生殖健康、身体素质、骨髓功能、认知、骨骼健康以及肝脏和内分泌功能等）进行孟德尔随机化分析（MR）。 经 Bonferroni 校正后，18 个生物医学特征与 LTL 具有因果关系；
- 此外，MR 结果表明 16 种疾病与 LTL 显着相关。更长的 LTL 与较低风险的冠状动脉疾病、较高风险的癌症（前列腺癌、黑色素瘤、甲状腺和肾脏以及泌尿生殖系统癌症等）相关；
- 此前多个文献报道 LTL 与寿命长短相关，作者采用了公共卫生建模方法评估 LTL 与寿命长短之间的关系，结果表明与平均值短 1 sd 的人相比，长1 sd 的人预期寿命会多 2.47 年。由心血管疾病和癌症导致的死亡在男性和女性中分别贡献了 13% 和 9%（心血管疾病）、 5% 和 4%（癌症）；
亮点： 提供了 LTL 与许多复杂疾病和特征相关的资源；
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00944-6
公开的资料：
Summary statistics：https://figshare.com/s/caa99dc0f76d62990195
三、其他文献推荐
下面的文献也挺精彩的，但由于下不到原文，或博主时间有限，没法精细解读，故列出来供各位参阅；
当然，你们有精彩的文献想让我解读的（前提是一周内刚出炉的文献），可给我发pdf（然而可能种种原因，我不一定有时间解读，不要对我抱太高期待）；
文献题目： A transcriptomic and epigenomic cell atlas of the mouse primary motor cortex
不想看英文题目： 小鼠初级运动皮层的转录组学和表观组学细胞图谱
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03500-8
文献题目： DNA methylation atlas of the mouse brain at single-cell resolution
不想看英文题目： 单细胞分辨率下小鼠大脑的 DNA 甲基化图谱
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-03182-8
文献题目： An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum
不想看英文题目： 成年小鼠大脑基因调控元件图谱
杂志和影响因子： Nature (IF: 42.778; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-03604-1
文献题目： A high-resolution HLA reference panel capturing global population diversity enables multi-ancestry fine-mapping in HIV host response
不想看英文题目： 构建全球五大人群（n = 21,546) 的 HLA 参考面板实现多血统精细定位
杂志和影响因子： Nat Genet (IF: 27.603; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-021-00935-7
文献题目： Pig genome functional annotation enhances the biological interpretation of complex traits and human disease
不想看英文题目： 猪基因组功能注释增强了人类疾病和复杂性状的生物学解释
杂志和影响因子： Nat Commun (IF: 14.92; Q1)
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26153-7
四、工具或资源类介绍
文献题目： scMRA: A robust deep learning method to annotate scRNA-seq data with multiple reference datasets
不想看英文题目： scMRA：基于深度学习方法整合多个参考数据集注释 scRNA-seq 数据
杂志和影响因子： Bioinformatics (IF: 5.61; Q1)
文章链接：
https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btab700
致谢橙子牛奶糖（陈文燕），请用参考模版：We thank the blogger (orange_milk_sugar, Wenyan Chen) for XXX
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