中国“劲草”屠呦呦,终身报国有长策
① 《诗经》女孩
1930年12月30日清晨,宁波市开明街508号迎来了一位小女儿,孩子的哭声,兴奋的父亲屠滽规,随口吟出了“呦呦鹿鸣,食野之蒿······”又对仗了一句“蒿草青青,报之春晖”。父亲便给女儿取名呦呦,他也没有想到,这预言般《诗经》的四句诗,成了屠呦呦的人生写照。
在银行供职的屠濂规,平时喜好读书,书房也是屠呦呦最爱的去处。父亲看书时,儿时的屠呦呦也会跟着拿书翻看,虽然还不识字,但是书籍中有插图,这让她十分享受翻书看图的乐趣。
少年时代的屠呦呦长得清秀,剪着齐刘海的学生头,戴着小眼镜,经常去同在一条街上住的外婆家玩,房子是外公姚咏白建造的民国建筑,至今依然保存完好,姚外公曾任上海法学院、复旦大学的教授,是宁波当地一位颇受敬重的长者。
1941年,宁波沦陷后,屠家无法居住,屠呦呦随父母被迫迁入姚宅,直到1951年她上大学才离开。姚宅里还有一位声望很高的大人物,就是她的舅舅姚庆三,著名经济学家,颇受呦呦敬仰,也是她一生学习的榜样。
屠呦呦作为宁波屠家第20代传人,接受过西式教育,在极为尊师重教的宁波,屠呦呦和三个哥哥都接受了良好的教育。
1936年,6岁的屠呦呦进入宁波崇德小学初小,11岁于私立西小学就读高小,13岁起于宁波器贞中学就读初中,15岁起于宁波甬江女中就读初中。读中学时,成绩只在中上游,并不拔尖,但她从小备受疼爱,她喜食香螺,在繁忙的求学生活中,妈妈总会做好腌香螺送到学校,这让很多同学羡慕不已。
三个哥哥也很懂得疼爱这个小妹妹,屠呦呦14岁时,哥哥屠恒学在赠给妹妹照片背后,写上赠语,勉励她“呦妹:学问是无止境的,所以当你局部成功的时候,你千万不要认为满足,当你不幸失败的时候,你亦千万不要因此灰心。呦呦,学问决不能使诚心求她的人失望。”
1946年,16岁的她因不幸染上了肺结核而终止了学业。战乱洗礼中的屠家生活也十分拮据,好在经过2年多的治疗调理,屠呦呦恢复了健康,被迫中断的学业才得以继续。
这段患肺结核的经历,使得她开始对医药产生了兴趣“医药的作用很神奇,我当时就想,如果学会了,不仅让自己远离病痛,还可以救治更多的人。”
② 立志向医
1948年,病情好转后,18岁的屠呦呦开始进入宁波效实中学高中就读,成了父亲的校友。这所私立中学创立于1912年,是宁波有名的学校,学风醇厚,俊才频出。
在高考前填报志愿时,之前的患病经历,让屠呦呦早已对医学心生向往,她选报了北京大学医学院。1951年夏末,屠呦呦接到了北京大学的录取通知书,她成了新中国首批女大学生之一,她选学了当时的冷门——生物药学专业。
4年苦读后,1955年她从北京医学院(现北京大学医学部)药学系毕业,分配到了中医研究员工作。工作初期,她完成了品种比较复杂的中药银柴胡的生药学研究。
1959年,在参加工作4年后,单位送她到卫生部“中医研究院西医离职学习中医班第三期”学习班,在持续两年半的脱产学习中,她不但掌握了理论知识,而且参加临床学习。她还深入药材公司,向老药工学习中药炮制技术,从而对药材的品种、真伪、质量以及炮制技术有了深度认识。
这次脱产进修,使屠呦呦拥有了传统医学知识和现代生物医学,有机结合在一起的能力,她自己也不曾想到,未来的她,以“西学中”的知识结构优势,为日后发现青蒿素留下了伏笔。
屠呦呦的丈夫李延钊是她的同乡,也是效实中学的同学,1951年,李延钊和她一道北上求学,他到北京外国语学校学习外语专业。1954年毕业后,李延钊被派到苏联列宁格勒工学院留学,获得硕士学位。1960年回国后,他向曾经暗恋的屠呦呦大胆表白,两颗心很快走到了一起,3年后,两人走进了婚姻殿堂。
在那个年代,新中国成立后,百废待兴,国家缺医少药,医学人才严重匮乏。当时,她被派到海南岛工作,丈夫李延钊因为在苏联留过学,已被下放到五七干校。为了不影响工作,他们只好把3岁多的大女儿送到了托儿所全托班,小女儿则一直住在宁波老家由老人照顾,后来谈及抚育女儿的缺失,屠呦呦愧疚万分。
③ 举国协作的“523任务”
60年代的新中国卫生体系还不健全,疟疾是当时国人一项非常头疼的疾病,这个古老疾病由疟原虫引发的,疟原虫潜伏于雌蚊体内,雌蚊叮人时随雌蚊口液进入人体,在肝细胞内发育、繁殖,然后逸出坏死的肝细胞,在血红细胞内继续生长、繁殖,造成人体严重的生理反应,发起病来一时高烧难耐,一时如坠冰窟,浑身颤抖······高热、寒战、贫血、脾肿大,直至死亡。
在当时,这种恶疾曾经是全球最可怕的疾病之一,特别是60年代,疟疾再次肆虐东南亚,疫情几乎无法控制。1969-1971年是疟疾在中国的高发年,光1971年就有4000多万人感染疟疾。
早在19世纪,法国化学家从金鸡纳树皮中分离出抗疟成分奎宁。随后,科学家又找到了奎宁替代物氯喹。这两种药一度是抗击疟疾的特效药,但是,疟原虫很快产生了强大的耐药性,西药治疗效果失去了作用。
1967年,毛主席亲自下达了抗疟疾新药的研发任务,在“援越抗美”前线的将士们也深受疟疾所害,亟需药品支援,这项研究也由此成了一项军工任务。5月23日,中国人民解放军后勤部和国家科委,在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,组织60多家科研单位制定了3年科研规划。以会议日期为代号,称为“523任务”。当年正值WG特殊时期,科研工作大多停顿瘫痪,而抗击疟疾研究项目的军事背景,使它能够集中全国医药研究的力量,迅速开展工作。
“523任务”要求科研成果不但药效好、副作用小、体积小、重量轻还要携带使用方便、防潮、防霉、防热、防震、防光等。
化学合成药协作组首先取得了突破,军事医学科学研制出了预防药,虽然不能治疟疾,却能解决作战部队的预防军需。在越战期间,中国先后为越南提供了100多吨疟疾预防药的原材料。
西医方向上取得了初步成果,而中医药协作组仍在针灸和中药两个方向上探索实验。针灸治理疟疾的探索失败终止后,中国中医研究院针灸研究所退出了“523任务”。
1969年1月,一位参与过抗疟研究的北京广安门医院针灸医生,推荐了屠呦呦。中医的研发目标久攻不下,“523任务”办公室求贤若渴,正、副两位主任立刻前往中国研究院。
两位负责人查阅屠呦呦的工作业绩时发现,刚刚参加工作3年的她,已经在防治血吸虫的生药学研究上,创出了两项成果,他们决定起用屠呦呦。
④ 临危受命一心只为做科研
当“523任务”课题组的重任交给屠呦呦的时候,最初阶段她只是“光杆司令”,她先从广泛收集、整理历代医籍入手,查阅群众献方、请教老中医老专家。仅用3个月的时间,她就收集了包括内服、外用、植物、动物、矿物药在内的2000多个方药,在此基础上,她精编了包含640个方药的《疟疾单秘验方集》,其中就有后来提炼出青蒿素的青蒿。
1971年年初,越南战争和南方地区抗疟需求巨大。卫生部、总后卫生部和军事医学院等单位,组织全国抗疟队伍,在广州召开抗疟誓师大会。周恩来总理通过电报作出重要指示,要求加大研制力度,屠呦呦参加了这次大会。会后她组建了一个,由中医研究院中药研究所,四位同事参与的科研小组。
那一年,39岁的屠呦呦,虽然只是助理研究员,已被任命为中药研究所“523任务”研究组组长,带领研究所抗疟新药科研组的同事,对200多种中草药380多种提取物进行筛查,重点确定了10种有明确治疗疟疾作用的中药,利用现代医学和化学技术进行分析,从浸泡液体的尝试筛选到提取方法反复摸索。
不过,在第一轮的药物筛选和实验中,青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%,并没有成为屠呦呦重点关注的对象。
她的注意力先是集中在了胡椒上,这种常见植物对疟原虫的抑制率达到了84%,但深入研究后,屠呦呦发现,胡椒只能抑制疟原虫的裂变繁殖,灭杀效果不佳。放弃了胡椒,她把目光又转向了治疟典籍药方中屡屡被提及的青蒿。
早在公元前2世纪,中国先秦医方书《五十二病方》中,已经对植物青蒿有所记载;公元340年,东晋葛洪在《肘后备急方》中医方剂书中,首次描述了青蒿的抗疟功能;李时珍的《本草纲目》也说它能“治疟疾寒热”。
但是,当屠呦呦检验青蒿提取物的抗疟能力时,最初的青蒿提取物对疟原虫的抑制率不是很高,效果极不稳定,有时它的抑制率只有12%,为什么在实验室里青蒿的提取物抑制疟疾效果不好?为什么同样的提取物却得出不同的结果?屠呦呦一时找不到答案,就到古代医学典籍中寻求。
直到1971年下半年的一天,东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”这几句话触发了屠呦呦的灵感:绞汁和中药常用的煎熬法不同。莫非为了避免青蒿的有效成分被高温破坏?这小小的灵感敲开了青蒿素奥秘的大门。
⑤ 古籍指路
提取青蒿素实验过程繁复而庞杂,屠呦呦在2009年出版的专著《青蒿及青蒿素类药物》一书中,完整地记录了这个过程“青蒿成株叶制成水煎浸膏,95%乙醇浸膏,挥发油无效。乙醇冷浸,控制温度低于60摄氏度,鼠疟效价提高,温度过高则无效。乙醚代替水火酒精来提取青蒿,乙醚回流或冷浸所得提取物,鼠疟效价显著增高且稳定。”
她特别提到“分离得到的青蒿素单体,虽经加水煮沸半个小时,其抗疟药效稳定不变,由此可知只是在粗提取时,当生药中某些物质共存时,温度升高才会破坏青蒿素的抗疟作用。”
屠呦呦的家就住在研究所里,即使是每天晚饭过后,她也要步行回到实验室里,和大家继续做实验,他们经历了190次失败,191次尝试后才拥抱了成功,荣誉的桂冠,都用荆棘编织而成的。
屠呦呦重新设计了研究方案:青蒿用低温提取,温度控制在60℃以下,水、醇、乙醚等多种溶解分别提取,将茎秆与叶子分开提取等。
在无数个不眠之夜后,经历了上百次失败的团队,最后屠呦呦和她的科研小组确定:青蒿药材含抗疟活性的部分在鲜叶片中,最佳的采摘时节是即将开花的时刻。她还发现,提取物中的酸性部分毒性较强,中性部分才是抗疟药效集中的有效部分,屠呦呦除掉酸性部分,解决了毒副作用。
这是一种黑色、膏状的青蒿抗疟物质粗提取物,虽然离青蒿素晶体提炼,还有距离,但方法对了,其他的就不是问题了,胜利在望,再度振奋起来,终于证实青蒿乙醚提取物效果最好。
1971年10月4日,屠呦呦提取到191次动物实验药物的样品时,终于显示出了100%的抑制率!屠呦呦和她的科研组组员们欣喜若狂,因为这意味着青蒿的提取物可杀死全部鼠疟原虫!
任何科学创新看似机遇,其实来自非凡的洞察力,顽强的的信念和不懈的坚持。可是短时间内,要提取大量的青蒿提取物,在WG期间困难重重,工厂停工,研究工作没有药厂设备可以配合。要深入临床研究,还必须制备出青蒿乙醚提取物,她只好从市场上买来七口大缸,在缺乏通风设备的陋室里,用毒性且挥发性很强的药剂浸泡,提取青蒿的精华。
屠呦呦的丈夫很心疼妻子:“那时候,她脑子里只有青蒿,回家满身都是酒精、乙醚等有机溶剂味,还得了中毒性肝炎。”乙醚等有机溶媒,对身体危害很大,没有通风系统,更没有实验防护,大家顶多戴个纱布口罩。
日复一日地在污染严重的环境里,加之劳累和缺乏营养,屠呦呦不幸患上了中毒性肝炎,肝功能曾经坏到蛋白倒置,甚至出现了牙痛、牙齿松动脱落的现象。除了头昏眼胀,科研组员们还出现鼻出血、皮肤过敏等反应。
1972年3月8日,“523任务”办公室召集所有参与单位,在南京召开了全国抗疟疾药物研究会。研究人员们汇报了十余种中草药,对疟原虫的抑制率也达到了80%到90%。屠呦呦在会上汇报了青蒿乙醚提取物的研究成果,全场振奋。
当然,这篇青蒿抗疟研究上,取得了关键性突破的报告,并不是以屠呦呦个人署名的论文形式发表,而是依“大协作”的惯例,自动的变成了集体智慧。
⑥ 第一个试药!
屠呦呦公开了研究成果后不久,她的项目小组从青蒿乙醚提取物中,获得了白色的针状结晶,定名“青蒿素Ⅱ”。但是,这种结晶在临床前的动物毒性实验中,却表现出心脏毒性。
为了解药性,让青蒿乙醚提取物,尽快用于临床试验,因为疟疾传染的季节性强,错过了当年的临床观察期,就要等到明年了。屠呦呦决定以身试药,她向领导提交了自愿试药报告,成了青蒿提取物第一位实验者。
在她的感召下,科研组两位同志也参与了试药,经批准,她们3人住进了中医学院附属东直门医院……他们亲口试服了“青蒿素Ⅱ”,证实了对人体无毒性!
1972年8月10日,屠呦呦带着她的青蒿提取物,来到以脑疟为主的海南昌江,当地恶性疟疾数日内便能致人死亡。在60天里,她们对30例疟疾患者做临床治疗,用青蒿抗疟疗效达到100%!
同年11月8日,屠呦呦用青蒿乙醚提取物纯分离出单一晶体。这是首次以药效证实,从青蒿素第一个衍生物双氢青蒿素,抗疟的疗效一下子提高了10倍。
“523”的其他科研人员同样没有停止过脚步。山东省寄生虫病研究所借鉴屠呦呦的成果和方法,用乙醚从当地的黄花蒿中提取出有效单体,称为“黄花蒿素”;云南省药物研究所赴京取经后,研究员罗泽渊利用石油醚,乙醚、醋酸乙醚、甲醇4种有机溶解进行实验,获得了“黄蒿素”,临床试验疗效很好。
三家科研单位制出了3个抗疟晶体,抗疟疾研究颇有进展。直到1987年,“523”项目科研成果鉴定会上,按中药用药习惯,将中药青蒿抗疟成分定名为青蒿素。
1973年3月,中药研究所工作人员带着青蒿素,找到中科院上海有机化学研究所,研究员周维善的科研小组接受了新任务,通过一系列复杂的氧化和还原反应,最终确定了青蒿素的结构,只有这样,才能被认为抗疟疾的新药。
这是一个含有过氧基团的倍半萜内酯结构,而且罕见地分子中不含氮,突破了60多年来,西方学者对“抗疟化学结构不含氮就无效”的医学观念,青蒿素的结构,被写进有机化学合成的教科书中,奠定了青蒿素及衍生药合成的基础。
1976年时,中科院《科学通报》发表论文,署名“青蒿素结构研究协作组”,公开了青蒿素化学结构。1978年5月,该协作组和中科院生物物理研究所联合署名,发表了《青蒿素结晶立体绝对构型》的论文。同年11月,全国“523”领导小组召开青蒿素治疗疟疾科研成果鉴定会,宣告了青蒿素的诞生。
⑦ 不负济世心
可惜的是,当时国家没有健全的知识产权保护制度,如此重大的发明没有专利保护,成果公开后,让中国发明的青蒿素,几乎成了外国制药企业的“免费午餐”。
1977年,研究人员李英成功研制出了青蒿素的首个衍生物——蒿甲醚。它的使用剂量小、药效快、无毒性反应,综合药效更优。
1990年,解放军军事医学科学研究院周义清领衍的课题小组,完成了蒿甲醚和本芴醇——复方抗疟新药的研发,最大限度地避免抗药性产生。
在国际医药市场上,青蒿素类药物早已作为抗疟疾特效药广泛应用了,而我国制药企业的青蒿素产品,却因为生产条件未达国际GMP标准等原因,一直无法走出国门,在WHO采购的青蒿类产品名单里,很长时间都没有中国企业的名字。
随着生活和医疗条件改观,疟疾几乎绝迹,只有海南、云南的偏远山寨,偶有病例报告。国内的市场已萎缩殆尽,要体现抗疟新药的价值,就必须进入国际市场,而此前中国发明、生产的青蒿素,只能作为原料药出口。
1990年3月9日,中国中信技术公司与军事医学科学院,昆明制药等机构,组成的科工贸合作体,作为复方蒿甲醚片剂项目的商务代表,在国家支持下,与瑞士诺华公司进行合作谈判。
吸取了历史教训后,中方为蒿甲醚—本芴醇复方,1990年申报了中国专利保护,1991年申报国际专利。
1994年,诺华公司与中方正式签订了为期20年的《专利许可协议》,蒿甲醚一本芴醇复方产品,冠上瑞士诺华的商品名后,2002年载入WHO基本药物目录。被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药,被WHO,无国界医生组织MSF,全球基金GFATM推荐为援助用药。它是中国药品通过与国际上知名度高的制药企业合作,使顶级研究成果走向世界的先例。
屠呦呦发明了青蒿素,但她并没有专利,她的发明让很多企业赚得钵盆惧满,有时竟然连科研经费都没有着落。即使如此,她做科研的脚步一天也没有停止过,她说,她要终身研究这青蒿。
⑧ 造福数亿人
长期以来,疟疾是全球关注的公共卫生问题之一,在非洲、东南亚、南亚和南美,仍有92个国家和20多亿人,生活在高度和中度流行区,每年发病人数为1.5亿人。
根据世卫组织统计,自2000年起,南非洲地区约有2.4亿人口,受益于青蒿素联合疗法,约150万人摆脱了疟疾的死亡威胁,津巴布韦自2008年开始推广以青蒿素为基础的复方药物;21世纪之初,津巴布韦疟疾患病率为15%,到2013年已降至2.2%;在南非的夸祖鲁纳塔尔省,中国的复方蒿甲醚减少了78%的疟疾患病人数,死亡人数减少了88%;在西非的贝宁,当地民众把这种物美价廉的药称为“来自遥远东方的神药”。
1995年,肯尼亚的疟疾重灾区奇苏姆省,有位准妈妈得了疟疾,如果用传统方法治疗,母亲即使存活下来,胎儿也难保健康,在用了中国的青蒿素抗疟药“科泰新”后,母女均安!妈妈激动的亲吻着孩子,并给她取名“科泰新”,让她永远铭记中国药的救命之恩。“科泰新”正是源于1973年9月屠呦呦开展的青蒿素衍生物实验。
2011年,屠呦呦捧回了美国拉斯科奖的奖杯,这也是所有参与“523任务”的科研工作者的荣誉,她的获奖感言也是首先感谢毛主席。想不明白的是,一些人对此竟然有争议,认为既然是集体成就,就不该只给某个人,但国外的奖励方式恰恰是奖励“优先权”——在重大科技成果中,谁第一个提出思想或者方法路径。
拉斯克奖将青蒿素列为“20世纪后半叶最伟大的医药学创举”,青蒿素卓越的功效,让拉斯科奖的评委们,对中国的女医药学家屠呦呦肃然起敬。
斯坦福大学教授,拉斯科奖评审委员会成员露西·夏皮罗,评价发现青蒿素的意义时说“人类药学史上,像青蒿素这种缓解了数亿人的疼痛和压力,挽救了上百个国家数百万患者生命的科学发现,并不常有。”
一是谁先把青蒿素带到“523”项目组;二是谁提取有100%抑制力的青蒿素;三是谁做了第一个临床试验,拉斯科奖评奖委员会给出了三个评奖依据,所以,屠呦呦这次获奖实至名归。
在她看来,发现青蒿素的奥秘,对于自己的意义在于“把老祖宗的精华,通过现在科学技术发掘出来,这是我最感欣慰的。”
在瑞典卡罗林斯卡医学院,领取诺贝尔奖的当晚,屠呦呦发表《青蒿素的发现——中医给世界的礼物》,在演讲中她说道“中国医药学是一个伟大的宝库,应当努力发掘,加以提高,青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的,通过抗疟药青蒿素的研究经历,我深感中西医药各有所长,二者有机结合,优势互补
,当具有更大的开发潜力和良好的发展前景。”
2015年12月7日,屠呦呦荣获诺贝尔生理或医学奖,成为历史上第12位诺贝尔医学奖女性得主。由于健康原因,要不要去领奖她很犹豫,当单位同事劝她说,获得诺奖不仅是个人的荣誉,更是国家荣誉时,她马上决定奔赴瑞典,一说到国家需要,她就不会再有别的选择,她一辈子都是这样。
2017年1月9日,人民大会堂隆重举行2016年度国家科学技术奖励大会。屠呦呦荣膺国家最高科学技术奖,成为首位获得中国国家最高科学技术奖的女性科学家。
长久以来,因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,屠呦呦一度被媒体称为“三无”科学家。但作为新中国最早的一批科学家,对祖国的挚爱是她生命中最珍重的情感,只要是国家需要,她都会尽力去完成,以身试药时如此,领取诺贝尔奖亦是如此。
⑨ 培育桃李向晚晴
我们老祖宗为我们,保留了很多宝贵的经验,我们按照古籍指引,找到了青蒿素,类似的传统药还有很多,研究空间还有很大。
50年过去了,在抗疟一线,依然还是青蒿素在歼灭病毒,欧美国家仍在做青蒿素结构改变相关的,西药方向的研究。
2002年,她招收的博士生王满元入学时,屠呦呦将一个笔记本赠与弟子,这个本子是她在中药研究所这一辈子里,记载着她年轻时,对中药各大类化学成分提取、分离的信息。特别是1960年代末,1970年代初,科研情报特别匮乏,很多中药信息只能从各地学校“革委会”的传阅材料中收集,每有收获,她就抄录保存起来。
王满元透过泛黄的扉页,看到一位学术前辈,每日伏案,严谨笃行,即使在当下,这些科研信息也并不过时。
2002年,屠呦呦承接“中药标准及相关中医药临床疗效评价标准”专项中,有关青蒿的子项目,因为缺人手,王满元进组工作。72岁的屠呦呦,每个月都到实验室指导王满元开展工作。在他攻读博士期间,屠呦呦还出资让他去北大医学部、协和医科大学学习中草药化学、波普解析等课程。
令王满元印象深刻的是,屠呦呦常常做剪报,关注健康卫生领域的重大事件和新闻,经常让王满元寻找资料补充。如今的王满元,已是首都医科大学中医学院中药药剂学系主任,他说“她们这一辈科学家,有着很强的国家荣誉感和集体归属感,也有着很坚定和朴素的科学信仰。她对我 的影响是潜移默化的,从她身上,我学到了做科研找到你关注的方向后,就要坚定地走完科研道路。”
中国中医科学院终身研究员的屠呦呦,担任着青蒿素研究中心主任,依然没有退而休之,她关注到青蒿素被滥用、个别疟疾发病区,出现了产生抗药性的疟原虫,她身感忧虑,希望国际社会规范疟疾治疗方法,停止对青蒿素药物滥用;她希望彻底研究青蒿素的抗药性和拓展适应症等问题,以致物尽其用;她希望青年科研人员,创造出更多有价值的中医药成果,更好地守护全人类的健康。
她更相信,当疟原虫产生了抗药性,一定会有新药能发挥功效,中医辨证体系可以帮助人类找到新药,不仅可以对付疟原虫的抗药性问题,还能面对未来更多的新疾病。
青蒿素的发现,只是为世界打开了一扇中医殿堂的大门,发出了引导科学家们认识中医辨证体系的一个邀请!