原创 2017-09-15 极养·快讯 极养智库
引言
肠道菌群是近几年的热门话题。有研究表明肠道菌群能够影响人类的健康、行为，甚至脑部神经。随着研究人员对肠脑轴的研究深入，肠道内小小的微生物影响人类大脑的机制逐渐被发现。研究结果甚至能解释部分脑部神经类疾病的发病机理。
肠道微生物
在成人人体内大约生存着100万亿微生物，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，主要为细菌，有100余种。人体中80%的细菌都生存在肠道中，构成了人体的肠道菌群[1]。
肠道菌群中最常见的菌种有10余种：
菌数最多的菌种：类杆菌、优（真）杆菌、消化球菌、双歧杆菌；
菌数较少的菌种：大肠杆菌、肠球菌、乳杆菌、韦荣小球菌；
菌数最少的菌种：葡萄球菌、魏氏梭菌（产气荚膜杆菌）、变形杆菌、假单孢杆菌、克雷伯菌、白色念珠菌、酵母菌。
肠道菌群的主要作用包括：
产生短链脂肪酸（SCFAs），SCFAs对维持大肠的正常功能和结肠上皮细胞的形态和功能具有重要作用；
影响能量物质的消化、吸收及代谢；
合成维生素；
促进矿物质的吸收；
生命早期的肠道菌群形成可刺激机体免疫系统的成熟；
解毒、清理肠道内环境；
增强免疫力，抑制有害微生物的生长等。
肠道微生物与微生物肠脑轴
大脑与肠道菌群相互影响的现象直到近几年才被研究人员注意到，而且是通过紧急公共健康事件引起人们注意的。在2000年加拿大发生的一次洪水中，人们的饮用水受到了细菌污染。此次事故的部分感染者在接下来的几年中出现了肠易激综合征（IBS），研究人员发现焦虑和抑郁是连续性IBS的独立危险因素。从那之后研究人员开始研究大脑与肠道菌群之间的相互关系[1]。
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肠易激综合征（IBS）是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为临床表现，但是缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。典型症状是与排便异常相关的腹痛、腹胀，根据主要症状分为：腹泻主导型；便秘主导型；腹泻便秘交替型。精神、饮食、寒冷等因素可诱使症状复发或加重。
微生物肠脑轴（microbiota--gut-brain axis）由中枢神经系统、神经内分泌系统、神经免疫系统（包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴）、自主交感神经及副交感神经系统（包括肠神经和迷走神经系统），以及肠道菌群及其代谢产物组成。经过十几年的研究，人们慢慢了解了肠道菌群作为微生物肠脑轴的一部分，与大脑之间相互影响的一些机制。肠道微生物通过生成神经递质（例如：氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素和多巴胺）和影响免疫系统的激活，以及生成代谢产物（如短链脂肪酸（SCFA）具有神经刺激性）来影响中枢神经系统。肠道菌群与大脑也有其它的交流通路，例如迷走神经通路和调节关键的膳食氨基酸（如作为合成神经递质5-羟色胺底物的色氨酸）（图1）[2]。
肠道菌群失调与脑神经异常疾病
研究表明，肠道菌群在抑郁、自闭症、中风、帕金森病及阿尔兹海默症等疾病中起重要作用（图2）[2-5]。虽然疾病机制尚未明确，但疾病患者及动物模型中均存在菌群失调。实验表明，在动物模型中移除或改变肠道菌群，可影响中枢病理学以及行为缺损的严重程度[2]。正如上述的大脑与肠道菌群的沟通机制，肠道菌群产生的SCFAs等代谢产物可调节免疫信号，并通过交感神经将信号传至中枢神经系统。因为微生物肠脑轴的存在，肠道菌群的失调也会影响脑部健康的各个方面。研究人员希望对微生物肠脑轴的进一步研究，之后可通过益生菌、益生元、饮食干预等手段靶向调解肠道菌群，探究另一种治疗情绪障碍、神经发育障碍及退行性疾病的策略。
肠道菌群与脑神经发育
婴儿时期的神经代谢物质变化可影响脑部的发育，由于微生物肠脑轴的关系，婴儿时期的肠道微生物生长也在一定程度上影响脑神经发育。在最近的一项研究中[5]，研究人员为了探究肠道微生物如何影响脑部发育，选用了与人类生理、免疫系统功能、饮食结构和疾病发作最为接近的猪作为研究对象。在确保摄入足够初乳的两天后，经过自然生产的小猪仔开始在实验条件下人工喂养30天，在实验的第31天采集猪仔的大脑、血液及粪便样本。该研究的主要目的有三个：
-- 研究粪菌与大脑代谢物的关系；
-- 研究粪菌与血清/结肠生物标志物的关系；
-- 通过中介效应模型研究哪个血清生物标志物中介导着粪菌和大脑代谢物之间的关联。
这是第一个应用多模型方式探究微生物肠脑轴机制的研究。
第一步 粪菌与大脑代谢物的关系
实验结果表明：
多形杆状菌（Bacteroides）和梭状芽孢杆菌（Clostridium XIVb）与脑肌醇（mI）（脑神经发育中神经胶质细胞和前髓鞘化的标志物）呈正相关；
多形杆状菌（Bacteroides）和大脑中肌酸+磷酸肌酸（Cr+PCr，能量代谢的标志物）呈正相关；
瘤胃球菌（Ruminococcus）与N-乙酰天门冬氨酸（N–acetylaspartate，NAA，神经健康的标志物）呈负相关，但Butyricimonas菌则与之呈正相关。
随着脑部的发育，大脑代谢产物的浓度也在不断变化，而上述结果显示，不同微生物在肠道的定植也与大脑发育存在密切关联。肠道微生物的失衡已经被证实与人类及动物的行为变化有关，而大脑代谢物很可能就是二者关联的重要一环！
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NAA是神经元损伤严重程度的一项生化指标。卒中后缺血脑组织NAA下降表明神经元代谢紊乱。现已证实，NAA和乳酸对卒中后缺血半暗带的判定，对急性卒中的治疗和预后的判断均有重要意义。功能磁共振，尤其是磁共振波谱分析（magneticresonancespectroscopy，MRS）技术,可无创性提供脑组织的代谢变化。检测NAA能进一步了解卒中后的病理生理学改变。目前,对NAA的研究多集中在卒中后的代谢变化等方面。
第二步 粪菌与血清/结肠生物标志物（Serum/Colonic Biomarkers）的关系
实验结果表明：
多形杆状菌（Bacteroides）与血清5-羟色胺呈正相关；
而瘤胃球菌（Ruminococcus）与血清5-羟色胺和皮质醇呈负相关。
之前也有研究表明，5-羟色胺和皮质醇的释放可受菌株的影响，但这项研究首次揭露了具体的菌种。另有研究发现，自闭症患者的5-羟色胺和皮质醇都有异常，多形杆状菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）的水平都有改变。这些发现的不谋而合，让我们不禁会将这些菌群与自闭症联系起来！
第三步 瘤胃球菌通过皮质醇间接影响大脑NAA
中介效应模型结果表明，皮质醇作为中介联系着瘤胃球菌（Ruminococcus）和大脑NAA。尽管之前的研究已经发现，瘤胃球菌（Ruminococcus）、皮质醇和NAA都各自对自闭症有影响，但是这是首个研究发现它们之间的关系。首先，较高数量的瘤胃球菌预示着低浓度的NAA。其次，较高数量的瘤胃球菌预示着较低浓度的皮质醇。最后，血清皮质醇通过间接路径作为中间介质关联着粪瘤胃球菌和大脑中的NAA（图3）。值得一提的是，已有研究显示，血清皮质醇、粪瘤胃球菌和NAA与自闭症之间存在关联，那么上述这些关联是不是对于自闭症有一定的启示呢？
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中介效应分析（mediation effect analysis）：在许多领域都有广泛应用，因为它可以分析变量之间影响的过程和机制，相对于回归分析，可以得到比较深入的结果。虽然中介分析不能肯定地说“证实”了什么，但可以帮助我们支持某种理论而排除其竞争的理论。
首先，粪瘤胃球菌与大脑中NAA浓度呈负相关（路径A）。其次，粪瘤胃球菌与血清皮质醇呈负相关（路径B）。最后，血清皮质醇的中介效应被评估。评估结果表明间接效果是显著的（粪瘤胃球菌通过血清皮质醇对大脑中NAA的影响；路径B×C），直接效果（路径A'）是不显著的。所以，血清皮质醇作为介质联系着粪瘤胃球菌和大脑中的NAA[5]。
综上所述，这一项研究为今后研究肠脑轴对自闭症患者的影响打下基础，可能有助于发现更有针对性的自闭症治疗方法。通过对猪模型的研究，研究人员发现了伴随着生命早期成长的肠道菌群对大脑发育的影响，对于脑神经疾病的机理研究和治疗策略都有潜在的重要意义！
■■ 极养观点
肠道菌群是人体所必需，其对于消化系统、免疫系统、神经系统等的重要作用已经得到了广泛关注；尤其是微生物肠脑轴概念提出，更是凸显了肠道菌群对于肠脑轴的影响。
因为微生物肠脑轴的存在，肠道菌群的失调也会影响脑部健康的各个方面。研究表明肠道菌群在抑郁、自闭症、中风、帕金森病及阿尔兹海默症等疾病中起重要作用。
通过对猪模型的逐步研究，研究人员发现了特定肠道菌群与大脑代谢物和血清/结肠生物标志物之间的相关性，尤其是，NAA与瘤胃球菌呈负相关，而瘤胃球菌与血清5-羟色胺和皮质醇呈负相关；进一步的中介效应模型分析揭露，肠道瘤胃球菌可通过血液中的皮质醇间接影响大脑NAA！
上述机理中涉及的NAA、瘤胃球菌、血清皮质醇等均已被证实与自闭症有关，因此上述机理的提出，有利于为自闭症的研究和干预提供新的思路。
研究人员希望对微生物肠脑轴的进一步研究，之后可通过益生菌、益生元、饮食干预等手段靶向调解肠道菌群，探究一种新的治疗情绪障碍、神经发育障碍及退行性疾病的方案。
■■ 参考文献
[1] Wang, H.X. and Y.P. Wang, Gut Microbiota-brain Axis. Chinese Medical Journal, 2016. 129(19): p. 2373-2380.
[2] Sherwin, E., T.G. Dinan, and J.F. Cryan, Recent developments in understanding the role of the gut microbiota in brain health and disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 2017. 12(5): p. e0177977.
[3] Mulak, A. and B. Bonaz, Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease. World J Gastroenterol, 2015. 21(37): p. 10609.
[4] Bauer, K.C., K.E. Huus, and B.B. Finlay, Microbes and the Mind: Emerging Hallmarks of the Gut Microbiota-Brain Axis. Cellular Microbiology, 2016. 18(5): p. 632-644.
[5] Mudd, A.T., et al., Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcus & brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microbes, 2017(4): p. 00-00.
