临床试验中缺失数据无法避免，常用的填补方法包括单一填补（Single imputation）和多重填补（Multiple imputation）。单一填补方法包括LOCF（Last observation carry forward）、BOCF（Baseline observation carry forward）等。LOCF、BOCF这类方法没有考虑数据的变异性，会降低数据的标准误，增加假阳性的可能性。多重填补针对同一个缺失点产生多条填补记录，之后再合并进行分析。MI可以作为一种填补方法，也可以是实现其他一些填补策略的手段，比如在J2R、CR、CIR等填补方法里，用MI来产生多条填补数据后再进行处理以符合既定的填补要求。
数据的缺失模式：
1. MCAR（Missing at Complete Random）：缺失数据与已观测到的数据及未观测到的数据均无关。
比较理想的缺失情况，不太可能出现，因此通常不考虑MCAR。
如受试者因车祸等偶发事件失访。
2. MAR（Missing at Random）：缺失数据与未观测到的数据无关。
如受试者因疗效不佳退出。
3. MNAR（Missing not at Random）：缺失数据与已观测到的数据及未观测到的数据均有关。
该缺失模式难以判断，因为与未收集到的数据有关，所以无法判断到底是否MNAR。
缺失数据未观测到，所以无法假定它们实际应该是什么样的以及到底服从哪种缺失模式。在实际分析中，主要分析通常基于MAR，并且需要增加基于MNAR的敏感性分析。
缺失类型：
1. 单调缺失（Monotone）：在某一访视点及之后的访视中数据均缺失。
2. 非单调缺失（Non-Monotone）：在某一或几个访视点数据缺失，但后续又收集到了其他访视点数据。
*：临床试验数据中出现非单调缺失可能是因为一些非试验相关的 因素导致，如受试者外出、封控等，导致某几个访视点的数据未收集到，与试验无关，同时该类缺失的比例一般也较小（即使有non-monotone，影响也较小）。因此在后续的缺失数据处理方法中，如果出现非单调缺失数据，通常假定其为MAR，先将其处理为单调缺失，之后再根据相应填补策略（如MNAR下的填补方法）进行处理。
填补为单调缺失可以通过Proc MI的MCMC命令实现。
MCMC impute=Monotone和impute=Full 分别对应填补为单调缺失及全填补。
Proc MI data=XX Nimpute=XX Seed=XXX out=XXX；
Var XXX;
MCMC impute=Monotone;
/* MCMC中的其他命令： Chain=Signgle/Mutiple，蒙特卡洛单链或双链;
/* NITER=100(默认）或 NBITER=200（默认）； 设定迭代次数，保证记录间的独立性 */
run;
敏感性分析：
主要分析通常基于MAR，敏感性分析进行基于不同缺失假设下进行。
缺失比例：
不同组别的缺失比例可能造成偏倚，如试验组缺失比例过高，采用Reference-based的方法与阳性对照组相比低估疗效。
贝叶斯后验分布（Bayesian Posterior Distribution）：
多重填补时的参数从后验分布中获得，后验分布依赖于先验分布（Prior distribution）和似然函数（Likelihood function）。常用的先验分布是Jeffrey' prior（无信息先验），也是SAS的MCMC中默认的先验分布，即先验分布中未包含任何有用的信息，后验分布主要依赖于观测到的数据。-Joint Modeling
MCMC（Markov Chain Monte Carlo）：
后验分布无法直接算出时，采用MCMC的方法进行模拟以获得分布相关的信息，并从中获得填补值。MCMC包括两步：
1. Impute-step：通过已观测到的数据的信息（均值、协方差矩阵）产生一系列填补值。
（ the I-step draws values for from a conditional distribution for
given
）；
SAS中的NBITER=X（“Burning-in”）可以定义该步的迭代次数，即迭代X之后的参数采用于填补。
2. Posterior-step：1步缺失数据填补完整后，根据填补后的数据产生新的均值协方差矩阵迭代步骤1。
重复步骤1和2直到模型收敛于一个稳定的分布（stationary distribution）。步骤1中的填补值并不用于真正的填补，只有迭代收敛后的值才用于最终填补。模型并收敛到某一个特定的点估计，而是在特定分布周围随机波动，每次填补时都产生不同的参数，并生成填补值。
MNAR下填补的三大框架：
Selection Models
Pattern-mixture models
PMMs中受试者被分成了不同的序列，同一个序列的受试者具有相同的缺失模式，如受试者的不同特征：缺失的原因、缺失所在的访视。
为不同缺失模式下的概率分布，
不同缺失模式的数据分析模型。
Shared Parameter models
