药物研究及计算机辅助药物分子设计

药物研发和开发的历史与现状

现代药物研究可以归纳为如下几个阶段：
20世纪40～60年代，主要药物研究是从大量合成的化合物或天然产物中筛选药物，一般概率是从几万个化合物中筛选出一个药物。
20世纪70～80年代，随着受体生物化学及计算机辅助药物设计的，除了随机筛选外，逐步向比较理性有效的方式寻找先导化合物。如开展基于作用机理及基于受体及靶霉结构的药物设计。
20世纪90年代～现在（书中2004年），药物研究主要依赖于分子生物学特别是基因组、蛋白质组、组合化学、高通量筛选及生物信息学与药物设计。

药物研究开发步骤：

1. 新先导化合物发现，筛选与鉴定与某一疟疾有关的靶标；克隆、表达、分离、纯化相关的酶／受体，表征及测序；获得相关的酶／受体的结构信息（NMR（核磁共振）、x射线、结构预测）；发展活性测定方法；随机筛选或计算机辅助药物设计后合成并测定活性。
2. 先导化合物的优化，建立专一性测定方法；建立细胞水平的活性及专一性的检测方法；安全及低水平动物实验；计算机辅助药物设计改造先导化合物；组合化合优化先导化合物；结构-活性关系研究设计新化合物。
3. 临床前的研究，动物安全研究；药代动力学特征以及毒性的研究；计算及制剂研究。
4. 临床研究 准备申请报告；一期临床；二期临床、三期临床。
5. 进入市场
   药物研发不一定和新药产生成正比、药物工业也是一个高风险的产业

现代药物研究的四个技术支柱

#######一、分子生物学、基因组学及蛋白质组学
分子生物学（特别是基因组学及蛋白质学）的发展不仅为药物研究提供新的靶标，而且为疾病的机理提供新的认识。受体任是当前药物研究的核心，虽然分子生物学在受体研究中起着重要作用，人类基因组学及蛋白质组学的研究正逐渐起者重要的主导作用。
从蛋白组学研究导药物靶标发现的过程是多步骤的复杂过程，包括如下几个步骤：
1.细胞表达及检测；
2.基因克隆；
3.蛋白分离、纯化及鉴定；
4.蛋白质的功能表征及活性位点的确定；
5.蛋白质的结构测定；
6.与治疗有关的实验证实；
7.活性检测方法的确定
#######组合化学

传统方法与组合合成比较

组合化学合成方法包括同步合成技术（parallel approach）、混合-均分技术（mixture-split synthesis）及selectide技术、编码合成技术、解卷积法、以及基于DNA的“噬菌体”展示技术等。

混合物库和单一化合物库

组合化学用于药物研究流程

高通量筛选（high through-put screening）

高通量筛选已从一个专一的服务功能发展到对药物开发起重大推动作用的多学科交叉领域。高通量筛选的使用可以缩短开发的周期，降低药物开发的成本。
高通量筛选不仅用于筛选活性化合物而且还用于药物靶标的筛选。
高通量筛选的检测技术包括放射性分析以及非放射性分析。非放射性检测包括吸收／比色、变火分析以及发光分析等；放射分析检测包括过滤及闪烁方法。所有的方法都要求准确、可靠、使用方便、重复性好及信号稳定以及使用寿命，同时要求较高的信噪比。对不同的靶标采取不同的方法及条件。
####### 与药物研究相关的信息科学及技术
（一）生物信息学
生物信息学是利用计算机技术、信息科学、生物知识处理、收集、存储、分析、关联生物数据并建立相关的模型，认识数据的生物意义，同时发展计算机方法解决生物学问题。
（二）生物医学信息学

生物信息学的基础及应用

（三）化学信息学

1. 化学信息的组织、管理、检索和使用
2. 分子结构的编码、描述、三维结构的构建
3. 化学信息的加工、处理及深化
4. 计算组合化学
5. 分子的物理化学性质预测

计算机辅助药物分子设计

药物设计途径对化合物源多样性的要求

#######CADD方法的分类
计算机辅助药物分子设计方法都是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法，其中包括分子力学方法、量子力学方法、蒙特卡罗及分子动力学方法、数值和非数值优化技术等，这些方法各有特点及局限性，需要取长补短，有时需要结合使用，要提高药物设计的准确度及命中率涉及很多方面的问题。

计算机辅助药物分子设计的常用方法

（一）基于小分子的药物设计方法
（二）基于受体结构的药物设计方法