公元1578年，家臣荒木村重在有冈城背叛了织田信长。谋反原因是个谜，谁也不知道为何，村重的反叛令信长惊讶，甚至想劝他回心转意。最后村重还是和石山本愿寺一起对抗信长，尽管如此信长还是处于优势。
在第二次木津川之战中，织田信长想一雪前耻，命令麾下的熊野水军建造了铁甲安宅船，此消息封锁的很好毛利家村上水军毫不知情。织田熊野水军头领九鬼嘉隆率领铁甲船六艘，大败毛利村上武吉的水军，在大阪湾确定了制海权。于是石山本愿寺无法受到毛利家的援助遭到孤立。见大势已去的荒木村重在1579年抛弃族人逃跑，有冈城陷落后，荒木一族大半被处死。1580年，在正亲町天皇的调停下，石山本愿寺取得和解条件并从大坂退兵。
公元1579年，织田信雄在伊势筑城遭伊贺国人众骚扰，愤怒的信雄自作主张发兵伊贺国，结果大败而回。织田信长教育了织田信雄，但伊贺国人众也竖起敌意。
同年，织田信长命令盟友德川家康的正室筑山殿和嫡子松平信康切腹。理由是因为德川信康的12条罪行，筑山殿与武田胜赖勾结等。这使得德川家臣团内分成两派互相争执，但是为保全大局，最终德川家康还是让两人切腹自尽。
上杉家在上杉谦信死后，织田军对上杉氏的战况转向优势，攻下了能登、加贺，直到越中等领地。公元1579年夏，波多野秀治投降后被处死。西部张毛利的猛烈攻击下，归降织田阵营想再兴尼子家的忠臣山中鹿介势力被消灭。后毛利军在备前的宇喜多家的宇喜多直家投降信长，因此织田军对毛利军的战况大逆转。
公元1580年，信长取得播磨、但马等领地。公元1581年，羽柴秀吉断绝鸟取城的兵粮供给，用计策拿下了因幡，随后攻下岩屋城取得淡路地区，一路西进势不可挡。
公元1581年，织田信长势力范围迎来了巅峰，信长于京都天皇内殿的马场举行一大阅兵，京都军马演练，此演练为以的田一门、丹羽长秀、山内一丰等织田军事实力的展示，正亲町天皇也出席了此次军马演练。同时德川家康也夺回为武田军占领的高天神城，扩张了自己的领地。
公元1582年，武田信玄的女婿木曾义昌投奔织田家。织田信长答应后，立即向信忠发出对抗武田的大动员。于是德川家康从骏河、北条氏直从关东、金森长近从飞驒、信忠从木曾处各自开始对武田领土发动总攻，这次军队总兵力超出十万以上。面对此境的武田军，伊那城的守将下条伊豆守遭城兵放逐而献城给织田军，接着信浓松尾城主小笠原信岭，骏河田中城主依田信蕃，骏河江尻城主穴山信君等人纷纷投降织田军，于是连抵抗都没有的武田军就此败亡。信长出阵讨伐武田的当天其子信忠占领了甲府城，武田胜赖、信胜父子自杀身亡，武田家灭亡。
在攻打武田最后一战时，明智光秀说出“能来到这里，我们的努力也是值得的”这句话激怒了信长，信长大怒说道“你做了什么”，之后还惩罚了光秀，这件事让明智光秀对信长有了阴影。
武田氏灭亡后，信长在各地派出家臣来压制北条氏，并实施彻底和平外交政策来保持和北条的同盟关系，此时的织田家势力极盛全日本无人可敌。
