诸葛亮第一次北伐，因用错人导致街亭失守，遂先胜后败，被迫撤军。蜀军一出祁山以失败告终，虽不能说惨败亏输，但先后折损了11员大将和千余裨将，对国小力微的蜀汉来说却也是难以承受之重。
公元226年，魏文帝曹丕病死，其子曹睿继位，是为魏明帝 ，诸葛亮认为北伐的最佳时机已经到了。次年3月，诸葛亮率师北上，进驻汉中，打算开始“兴复汉室，还于旧都”的统一全国战争。
这次北伐曹魏，诸葛亮调集了10万兵马（一说6万，还有8万一说），对外号称20万，浩浩荡荡开往汉中郡。大军临出发前，诸葛亮给蜀后主刘禅上了一份表章——即彪炳青史的《出师表》 ，陈述出师条件，表明北定中原，兴复汉室的决心。
出发前，诸葛亮调整了军政部署，同时派人争取曹魏新城（今湖北房县）太守孟达归蜀，以威慑南阳，牵制魏军。但孟达举棋不定，犹豫徘徊，又疏忽大意，麻痹迟缓，很快被镇守南阳的司马懿察觉并袭杀。
孟达兵变失败，对诸葛亮的北伐也产生了一些负面影响，因为距孟达兵败身死不到1个月，大量与孟达交战的魏军被从荆州抽调到陇右增援。假如孟达沉得住气再牵制魏军一、两个月，在诸葛亮兵出祁山的同时出兵攻击荆州，那么荆州魏军就被他拖住而无法西援陇右，诸葛亮出祁山后就不会遇到如此强有力的阻击与抵抗，则攻取陇右、攻入关中并直捣长安的可能性应该是很大的。
蜀汉建兴六年（228年）春，诸葛亮开始了他精心准备的伐魏战争。从汉中北进，必须经过5、6百里的高山深谷。当时可通谷口主要有两个方向，共4条通道。一个方向是从秦岭入关中，自东而西有子午道、傥骆道、褒斜道3条古老的通道，每条道都是谷长道险，虽有栈道，但大军无法展开，行动异常困难。另一个方向是向西北方向经阳平关、武兴、建威、祁山出天水直扑陇右，再迂回关中，虽路途遥远，但地势较为平缓，利于大军行进与粮草转运。诸葛亮采取的北伐战略方针是：稳扎稳打，先取陇右，继而夺取关中，再寻机进图中原。
第一次轰轰烈烈的北伐曹魏之战正式打响。建兴六年（228）正月，蜀军出师前诸葛亮在南郑（今陕西汉中）召集诸将商讨进军路线和用兵方略，大将魏延建议拨给他5000精兵，由子午道直扑长安，用兵谨慎的诸葛亮认为这个方案虽有出奇制胜之妙，但过于冒险，不如先“平取陇右”，再向关中，此法看似平淡无奇，但可“十全必克而无虞”。
诸葛亮派赵云、邓芝率一支偏师作疑兵，据箕谷，摆出一副由斜谷北攻郿城的架势，以吸引魏军主力。诸葛亮则率蜀军主力向西北出祁山，攻击陇右。
彼时魏蜀边境已经多年无战事，对蜀军突然发起大举进攻毫无准备的魏明帝曹睿发生误判，他急令大将军曹真调集关中诸军据守郿城，以阻抗赵云、邓芝。而诸葛亮率蜀汉大军出其不意出祁山后势如破竹，在蜀军凌厉的攻势下，曹魏陇西的南安、天水、安定（分别在今天的甘肃陇西、天水、泾川）三郡相继“叛魏应亮（投降蜀汉 ）” ，一时间“关中大震”。曹魏天水参军姜维与上司有隙，也到诸葛亮军前投降。
魏明帝曹睿这才醒悟，又紧急调集5万步骑，由名将张郃率领驰往西边堵截蜀军主力的进攻。
2月，诸葛亮一面准备进攻陇右尚未降附的广魏、陇西二郡，同时分出部分兵力，准备迎击曹魏援军。
当获知张郃率军直趋战略要地街亭（今甘肃秦安东北）时，诸葛亮不用军事经验丰富的骁将魏延、张嶷，而是“违众拔谡 ” ，选用“言过其实（刘备评语）”的参军马谡去扼守街亭这一咽喉要道，以阻截张郃，保障主力进兵。
毫无实战经验的马谡犯了教条主义，他既不遵循诸葛亮的事先部属，又不理睬副将王平的再三劝阻，弃城不守，舍水登山。张郃一到，立刻窥出蜀军软肋 。他立即挥兵将蜀军围困于山上，断绝其汲道（水源），然后发起攻击，蜀军焦渴难耐，不战自乱，死伤惨重，马谡大败，幸亏王平率千余将士擂鼓列阵，赶来救援，使张郃疑心有伏兵，不敢放肆追击，才得以收拾残兵退回祁山大营。
街亭失守，大挫蜀军锐气，又使蜀军主力“进无所据”，继续攻取陇西二郡的战机已经失去，而且有遭魏军前后夹击的危险，诸葛亮不得不放弃已经到手的南安、天水、安定三郡，下令裹挟西县（甘肃天水西）居民千余户，随大军一同退回汉中。曹魏大将军曹真也在西线发动进攻，赵云、邓芝兵力羸弱，交战失利，幸亏赵云临危不乱，敛众固守，又亲自勒兵断后，才得以以轻微的代价安全退回。诸葛亮为严肃军纪，下令斩杀失掉战略要地街亭的马谡，又引咎自责，上疏自贬三等。
诸葛亮第一次北伐以失败告终。那么诸葛亮第一次兵出祁山铩羽而归，蜀国损失了11位大将和近60位裨将 ，他们都是谁呢？《汉晋春秋》记载：诸葛亮（对后主）曰：“......自臣到汉中，中间期年耳，然丧赵云（老病而死）、阳群、马玉、阎芝、丁立、白寿、刘郃、邓铜等及曲长屯将七十余人，突将、无前、賨、叟、青羌、散骑、武骑一千余人，此皆数十年之内所纠合四方之精锐，非一州之所有，若复数年，则损三分之二也，当何以图敌？...... ” 由此可见，诸葛亮兴师动众发起第一次北伐，因用错一人，不仅未得曹魏尺寸土地，还前功尽弃，损兵折将，大败而回。
