Hypoxia Tolerance in Mammals and Birds: From the Wilderness to the Clinic

https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev.physiol.69.031905.163111#article-denial

摘要

所有的哺乳动物和鸟类都必须制定有效的策略来应对氧气供应的减少。这些动物通过(a)代谢减少，(b)防止细胞损伤，和(c)维持功能完整性来获得对急性和慢性缺氧的耐受性。不完成这些任务中的任何一项都是有害的。鸟类和哺乳动物通过高度协调的系统级重新配置来完成这三重任务，包括部分关闭某些但不是全部器官。这种重构是通过细胞和分子水平上类似复杂的重构来实现的。这些不同水平的重新配置取决于许多因素，包括环境、缺氧压力的程度以及发育、行为和生态条件。尽管存在共同的分子策略，但任何给定细胞中的细胞和分子变化都是非常多样的。一些细胞保持代谢活性，而另一些细胞关闭或依赖厌氧代谢。这种细胞关闭是暂时调节的，在低氧暴露期间，活跃的细胞网络必须继续控制生命功能。未来挑战探索将器官或细胞网络转化为低代谢状态而不丧失功能完整性的细胞机制和条件。在这方面可以从自然界学到很多东西: 生活在不同环境中的潜水、穴居和冬眠动物是适应的主人，可以教会我们如何应对缺氧，这是一个具有重大临床意义的问题。

介绍

氧是每次电子转移中还原提供最大自由能释放的元素之一。毫不奇怪，大多数多细胞生物会减少O2(在有氧代谢过程中)以满足代谢需求(1)。在从体外进化到内热的过程中，有氧运动的能力急剧扩展。在相同大小和体温的恒温动物中，静息和最大耗氧率几乎比恒温动物高一个数量级(2)。因此，吸热器具有更大的耐力和有氧支持的工作输出范围。这种效率的提高使得吸热脊椎动物能够长距离狩猎，而爬行动物的疲劳速度仅为0.5-1km·h-1。大多数爬行动物仅限于爆发式的狩猎行为，这种行为主要是通过厌氧代谢来支持的(3)。然而，维持恒温的巨大代谢成本使哺乳动物和鸟类成为有氧代谢的奴隶。因此，对于吸热动物来说，应对缺氧变得比体外热动物更令人生畏。一些海龟和鱼类可以在缺氧条件下存活数周，正如本卷(4)中的评论所讨论的那样，哺乳动物最大限度地忍受2小时的呼吸暂停(停止呼吸)，鸟类则更少。对人类来说，严重的缺氧会导致在几秒钟内失去意识。

正如这篇综述所讨论的，耐受缺氧的最佳策略包括协调复杂的低代谢状态，保持功能的完整性，并防止许多与能量消耗相关的有害影响。我们专注于耐缺氧鸟类和哺乳动物的组织和细胞适应，并得出了具有重要生物学和临床意义的结论。每年，由于例如脑血管意外、心肌缺血、睡眠呼吸暂停、慢性支气管炎、肺气肿、早产儿复发和婴儿猝死综合征，数十万人不可逆转地受到缺氧的影响。

缺氧环境中的鸟类和哺乳动物

几种鸟类和哺乳动物已经发展出显著的耐缺氧能力，以克服环境对它们的严重限制，无论是急性的还是慢性的。潜水的鸟类和哺乳动物，以及一些冬眠的哺乳动物，通常会经历急性缺氧，而生活在高海拔或洞穴中的鸟类和哺乳动物会暴露在慢性缺氧中。海拔5000米或地下洞穴中氧气分压(PO2)低于50毫米汞柱的存在会使任何未适应气候的哺乳动物缺氧，但不一定会对适应的动物造成问题。例如，骆马的动脉氧饱和度(SaO2)在动脉氧张力(PaO2)仅为50毫米汞柱(6)时大于92%，这种PaO2对未适应气候的海平面居民来说是一种低氧挑战。

生物缺氧与环境缺氧

缺氧是指身体组织对氧的可利用性或利用率不足的状态。缺氧状态可以进一步说明。窒息的特征是与环境的气体交换受限，导致缺氧和高碳酸血症。环境缺氧涉及PO2不足，而停滞缺氧涉及局部循环不足。当组织接受的血液不足以满足其代谢需求时，就会发生缺血，导致缺氧和低血糖。缺氧通常是机体的一种状态，而不是环境。在潜水、穴居、高海拔、冬眠以及中风、肺气肿和哮喘等临床情况下，可能会出现缺氧情况。对缺氧的反应可以是急性的(持续数秒至数分钟)或慢性的(持续数小时至数天)。

有机体缺氧和环境缺氧之间的区别并不总是简单明了的。机体缺氧可能发生在常氧环境中，例如，在临床条件下或冬眠中。此外，生活在高海拔和低氧含量的地下洞穴中的适应生物创造了一个不缺氧的内部环境。

缺氧的特殊适应与一般适应

耐缺氧动物通过其他动物基本不具备的适应能力，极大地扩展了它们应对急性和慢性缺氧的能力。例如，大多数耐缺氧动物表现出增加的血液氧化还原能力，这是由增加的红细胞质量和血液体积引起的。大多数潜水哺乳动物的高体重也可以被认为是一种适应，因为体重的增加与代谢率的降低有关。鲸鱼的特定质量基础代谢率几乎比人类的特定代谢率低十倍。然而，所有哺乳动物都必须遵守同样的生理规则。因此，耐缺氧动物特有的适应性和所有哺乳动物特有的适应性之间的区别往往是模糊的。事实上，许多生理适应——如差异血管收缩、心动过缓和低灌注组织的低代谢——在所有哺乳动物中都是高度保守的。

本综述的总主题是，对急性和慢性缺氧的耐受性是通过复杂的协调、重组和不同器官系统的部分关闭来实现的，这是通过细胞水平上同样复杂的重新配置来实现的。这种大规模重组是由减少O2需求、防止细胞损伤和保持功能完整性的需要驱动的。这种重组的细节取决于许多因素，包括缺氧环境和缺氧应激的程度，以及许多物种、发育和行为特有的方面。

氧气感应

为了对氧化状态的变化做出充分的反应，动物需要内部的氧传感机制。化学感受器产生的传出反应模式具有特征性:对循环的主要影响是心动过缓、心输出量减少和外周血管收缩。然而，自发呼吸动物同时诱发的反射性呼吸过度大大改变了这种主要反应。当允许呼吸时，这种第二反应化学感受器刺激的特征是心输出量和心率增加以及外周血流模式的改变。这些变化取决于收缩纤维分布和放电之间的平衡，以及缺氧本身对血管肌肉张力的局部扩张效应，这种效应由血脑儿茶酚胺改变。大脑和冠状动脉血流量增加，而胃肠和肾脏血流量通常减少(9)。下面我们进一步讨论了氧传感过程的细胞机制。

急性缺氧:潜水动物

大多数陆地哺乳动物，如人类，对O2水平的急剧变化几乎没有耐受性。如果呼吸停止超过3–4分钟，人就会窒息。在脑缺氧的15–20秒内，人会失去意识和有目的的行为、脑电图活动和诱发脑电图电位(5，11)。相比之下，抹香鲸(Physeter catodon) (12)和南象海豹(Mironga leonina)(13)，通常潜水到300-600米，可能会潜水到1000米以上，偶尔会在水下停留2小时。戴头罩的海豹(冠海豹)通常也潜水到300-600米，潜水持续时间为5-25分钟，但是一些个体专门从事重复的深度潜水到1000米以上，持续时间长达1小时(14)。甚至像帝企鹅(Aptenodytes forsteri)这样的鸟类也能潜入500米深处，持续时间超过15分钟。

哺乳动物潜水时，必须立即停止通风，以免溺水。因为它们的组织和细胞持续代谢，动脉氧含量持续降低，动脉二氧化碳持续增加(16；图1)。像鲸鱼、海豹、企鹅和鸭子这样呼吸空气的动物如何在这种会杀死任何人的条件下生存？

改善氧气储存和供应

所有潜水哺乳动物和鸟类都有更强的氧气保持能力。O2储存在血液、肌肉和肺部。

血液中的血红蛋白

深潜恐惧症海豹的血细胞比容(Hct)和血液血红蛋白浓度([Hb]血液)可能分别超过60%和25g dL-1(16，17)。浅潜水类海豹和小型鲸类动物的Hct和[Hb]血液水平似乎略低(17，18)。鸭子和企鹅的Hct和[Hb]血值分别在45–53%和11–20g dL-1之间(19，20)。潜水员的红细胞质量与潜水能力呈正相关(21)，但如果血液粘度不增加，就不能维持高Hct。当动物不潜水时，海豹通过隔离脾脏中的红细胞部分克服了这个问题(22)。潜水开始时，这些红细胞被释放到循环中。Cabanac等人(23)模拟了深潜连帽海豹脾脏的结构和储血功能，这是一种脾脏特别大的物种。屏气潜水者的红细胞增多症伴有显著升高的血浆容量，导致血液容量高达100–200ml·kg-1(17，20)。因此，潜水员的血液氧储存量是陆地哺乳动物平均值的三到四倍(24)。

潜水鸟类和哺乳动物的HB-O2亲和力不是特别高(24，25)，这是有道理的，因为潜水动物在呼吸时不会经历低O2张力。相反，由于血红蛋白温度系数低，特别是波尔系数高(25)，深潜动物可能受益于窒息缺氧期间有效的血红蛋白O2卸载，这有助于在潜水期间酸中毒发展时O2卸载。

肌肉中的肌红蛋白

单体肌红蛋白(Mb)分子对O2具有极高的亲和力(P50= 2.5托)，因此用作O2存储器(26)。但是Mb也促进O2从细胞膜到线粒体的转移(26)并提供抗氧化防御(27)。潜水哺乳动物和鸟类的骨骼肌中Mb浓度非常高([Mb])(50-80mg·g-1；17, 24).有记录以来最高的[Mb]值(94mg g-1)出现在带帽海豹的游泳肌肉中(28)。浅潜水类海豹、小鲸类动物、海獭、海牛和潜水啮齿动物的[Mb]低于深潜水动物(17、24、29)，但高于大多数陆地物种(24)。潜水鸟类也是如此，它们的[Mb]为4-64毫克克-1(19，20，30)。在潜水动物的心脏中也发现了高浓度的甲基溴(28毫克克1)(31)。

肺中的氧气

潜水哺乳动物的通风特点是在短暂的浮出水面期间交换高潮气量(32，33)，使动物能够处理过量的二氧化碳并迅速补充氧气。深潜哺乳动物的肺体积符合陆地物种的异速生长关系(17，34，35)。然而，这种动物通常在潜水前呼气(16，33)，这既反映了对肺氧储存的不依赖，也反映了在潜水过程中避免减压病和减少浮力的需要。相比之下，浅潜水物种，如海獭和一些小水獭，肺容量相对较大(17，34)，因此在潜水过程中严重依赖肺氧储存(17)。

组织毛细血管密度

港湾海豹的脑组织比陆地哺乳动物(36)有更高的毛细血管密度，这意味着该物种对神经组织的O2传导增加。另一方面，港湾海豹的肌肉毛细血管密度比狗的少1.5-3倍，这可能反映了增加的基于肌肉毛细血管(Mb)的氧储存(37)。（这里没看懂）

氧气经济(低代谢)

仅仅增加氧气储存不足以让鲸鱼、海豹和企鹅长时间潜水。这种适应必须得到维持急性缺氧的额外策略的支持。也许应对缺氧最重要的防御策略是低代谢，这一策略最初由Scholander (16)提出，后来由Hochachka等人(21)扩展。这个概念是，动物处于低代谢状态，以减少其氧需求，避免缺氧的有害影响，包括坏死和凋亡。这种低代谢状态可能涉及所有器官系统，因此需要非常紧密地协调各种同时发生的过程。

复杂的决策过程

向低代谢状态的转变可能是突然的(38，39)。如上所述，在潜水过程中，新陈代谢持续进行，因此血液O2水平持续下降(图1)。因此，人们会假设大多数功能会逐渐受到影响，但情况未必如此。潜水哺乳动物以前馈的方式预测这些变化。一些器官在早期缺氧，而另一些则长时间维持在接近正常的O2水平。要做到这一点，动物必须协调不同的器官系统和同时发生的不同代谢过程。这需要一个复杂的多层次决策过程。在整个缺氧反应过程中，机体必须不断决定是否必须维持、改变或停止给定的功能。决策过程必须是动态和临时的，并且事件的层次结构必须控制这个过程。对鲸鱼和海豹的研究表明，这一过程并不完全是无意识的，而是包括涉及大脑高级区域的有意识的决定。

强迫(实验性)和长期自然潜水

实验中，潜水哺乳动物，如海豹，被实验性地压在水下，这为潜水生理学提供了第一个洞见(38)。一个多世纪以来，研究人员已经知道，习惯性潜水的动物对强迫潜水会产生严重的心动过缓，对于海豹来说，还会出现突然的心动过缓(38)。受到欧文(40)的发现的刺激，肖兰德(16)首先把这个戏剧性的事件放在了正确的位置上。在一系列优雅的实验中，肖兰德证明了心动过缓是与广泛的选择性外周动脉收缩相一致的，这确保了大大降低的心输出量几乎完全分布到对O2最敏感的组织(16)(图2a)。

在所有组织中，大脑无疑是潜水时最有利于血液供应的。但是即使在大脑中，最初的血流量也减少了50%，到潜水结束时，血流量逐渐增加到高于预测值的水平，或者成为大脑的一部分。大脑不同部位的灌注非常不同，并且随时间变化(41)(图2b)。

在实验和长时间自然潜水中，心肌血流量几乎瞬间减少，平均仅为海豹预测值的10%(图2c)。冠状动脉血流明显减少，并经常完全停止长达45秒(42)。在整个潜水过程中，心肌乳酸盐和H+的产量不断增加，浮出水面后，心肌对乳酸盐的吸收会立即恢复(43)。海豹心脏之所以能做到这一点，部分是因为它储存了大量的糖原(44)和耐缺氧的酶系统(21，45)。海豹心脏的低氧耐受性明显高于那些大体相当的心脏(46，47)。此外，即使在长时间潜水期间，心电图中也没有左心室缺血性扩张或S-T节段升高的证据(43)。因此，在潜水期间，海豹似乎保持了心肌功能，冠状动脉血流量的减少与在梗塞的狗心肌中观察到的相当(48)。对潜水海豹心肌功能的进一步研究可能与减少心肌缺血性损伤的治疗方法相关，特别是在人类预处理效应方面。

在实验动物(49)和海豹(50，53)中，肾脏灌注完全停止。此外，Halasz等人(51)证明，封闭的肾脏可以耐受1小时的温热(32–34℃)缺血，并且在再灌注后仍然显示出尿液产生的迅速恢复。

在长时间的实验性潜水中，骨骼肌的血流也明显被切断了(16)。然而，这并不表明所有的骨骼肌都像最初假设的那样进行厌氧代谢。

最有可能的是，大的静息肌肉块，如参与呼吸的肌肉块，可能依赖于其糖原和氧肌红蛋白的内源性储存，或者干脆关闭。然而，积极参与游泳的肌肉最终必须忍受内源性氧肌红蛋白储存耗尽后的无氧代谢。因此，富含耐缺氧酶系统的肌肉(21，45)很可能是潜水后动脉乳酸升高的主要来源(16)。这种乳酸积累是为延长潜水能力付出的代价，必须在动物再次潜水前被肝脏清除。因此，Kooymanandassociates (33)表明，在威德尔海豹中，水面的恢复时间随着前一次潜水的持续时间呈指数增长。这具有重要的意义。如果动物沉溺于很长时间的潜水，那么，矛盾的是，动物一天中在水下度过的总时间低于动物在其有氧潜水能力范围内进行一系列短时间潜水的时间，因此不会积累乳酸盐，如下所述。

皮质对心血管功能的影响

随着20世纪70年代生物遥测技术的引入，很快就清楚了大多数海豹和鲸鱼通常不会充分利用它们的潜水能力。取而代之的是，他们进行一系列的短时间潜水，在此期间，上述剧烈的心血管调整可能会大大减少，或者根本不会表现出来(39)。这在当时令人困惑。然而，现在普遍认为，专业潜水员对其心血管系统有皮层(球上)控制，并且能够根据每次潜水的挑战来确定他们的潜水策略(38)。Murdaugh等人(53)报告了自由潜水海豹的迅速心动过缓和低至7次/分钟的心率，以及预期浮出水面的心动过速。Ridgway等人(54)表明，海狮在空气中和水下的心动过缓反应都可以被调节。最后，T ompson & Fedak (55)决定性地证明了自由潜水的灰海豹(Halichoerus grypus)表现出惊人的心动过缓，而习惯进行一系列短时间潜水的其他灰海豹则没有(图3)。

这些结果与海豹可以主动决定如何应对缺氧的观点一致。如果动物不能预测淹没的持续时间，它的神经系统会立即激活完整的O2监视反应，包括强大的、调节下降的通路。如果动物能预见到自愿潜水是短暂的，高级中枢神经系统(CNS)中枢会抑制这种反应。

短距离有氧自然潜水

当动物决定进行一系列短到不能超过动物有氧能力的潜水时，会发生什么？

在被广泛研究的涉水鸭子中，它们通常只把头浸入水中几秒钟，答案是什么也没有，除了停止呼吸。

这是因为“潜水”时间太短，不足以激活外周化学感受器，当激活时，会在鸭子的强迫潜水中导致惊人的心血管反应(39，56)。

在自由潜水海豹中，心血管反应的激活不依赖于外周化学感受器(57)，而是可变的，并且依赖于诸如预期潜水持续时间和游泳活动程度等因素。在很短的潜水中，自主反应通常也不会表达出来。相反，在接近动物有氧能力的潜水中，稍微降低的心率反映了一定程度的外周血管收缩(58)。因为在后一类潜水过程中没有乳酸盐产生，所以动物是完全有氧运动的。这就提出了这样的问题:这种轻微的血管收缩和心动过缓发生在哪里，为什么会发生，以及如何在不产生乳酸的情况下发生。我们必须假设大脑和心脏在这样的潜水中有足够的血液供应，因为即使肾脏也有足够的血液供应。为了简单起见，忽略了内脏和肝脏，剩下骨骼肌，它富含Mb。

因为Mb的O2含量比Hb高得多，所以在长时间潜水过程中，血液和肌肉O2必须保持分离。如果没有这样的分离，肌红蛋白就会通过耗尽血液中储存的氧气来充当氧气的接收器。在短时间的有氧潜水中，这不是问题，海豹可以不同程度地控制各种肌肉的血液供应。在这种情况下，最佳的O2经济性将通过灌注活跃的游泳肌肉来实现:由于潜水持续时间短，它们的Mb将保持完全饱和，这些肌肉将与其他灌注组织竞争血液O2存储。相比之下，对不活跃肌肉的供应，就像那些参与呼吸的肌肉，应该从循环中切断。这些不活动的肌肉将能够依靠其大量的内源性氧肌红蛋白(59)维持自身，和/或进入关闭状态。

使用这种策略，海豹回到水面呼吸，血液中的氧储存相当耗尽，游泳肌肉中的甲基溴充分氧化。尽管不活动肌肉的Mb在O2中可能较低，但动物避免了乳酸负荷。因此，这种动物可能一整天都继续进行这样的短时间潜水，只在水面短暂停留以进行气体交换。这种策略允许动物在大约80%的时间(13，14)内保持在水下，但很少有时间进行长时间的水下活动。

冷却和低代谢

研究人员根据对血液和肌肉氧储存量的估计以及动物假定的潜水代谢率，计算出几种海豹的有氧潜水极限。这样获得的数值经常偏离许多种类的海豹(13，14)和企鹅(15)的实际潜水时间。这些差异可能部分是由于错误的计算，也可能是由于潜水期间局部细胞关闭、冷却和外周血管收缩，从而导致新陈代谢不足。Scholander等人(60)在一篇经常被遗忘的论文中报道了在海豹(物种未命名)的实验潜水过程中，大脑和直肠温度下降了2摄氏度。此外，Hill等人(58)发现，自由潜水的威德尔海豹的主动脉温度在潜水过程中下降，有时约为2摄氏度，并且冷却通常在重复潜水之前开始(图4b)。在实验潜水过程中，海豹(61)和鸭子(62)的大脑温度可以降低大约3摄氏度(图4a)。

这种能力在海豹中被认为是通过对主要是前鳍(63)的皮肤进行生理控制灌注来实现的，这种能力使冷血液进入循环并冷却组织。假设Q10的平均值为2.5，这将减少这些问题的新陈代谢，也将减少约20%的O2消耗。这反过来会显著降低氧分压，并提供细胞保护。

然而，在哺乳动物中，身体的任何冷却，特别是大脑的冷却，通常会引起剧烈的颤抖，这将损害冷却。低温海豹的颤抖反应会发生什么？最近，Kvadsheim等人(64)表明，低温带帽海豹对(实验性)潜水的反应几乎是瞬间抑制颤抖。这种产热闭塞可以冷却大脑和其他灌注组织，从而降低氧消耗，延长有氧模式潜水时间。这在长时间潜水时特别有利，因为大脑是氧气的主要消耗者。

急性缺氧的细胞机制

如上所述，缺氧耐受性是通过复杂的协调、重组和不同器官系统的部分关闭来实现的，以减少代谢，同时保持器官系统功能。这里我们表明，类似的复杂的协调、重组和部分关闭发生在细胞水平。我们的讨论强调了神经系统，对于神经系统来说，功能重构是一个公认的原则(64a)。但这些见解中的许多也可能适用于其他器官。

协调低代谢、神经保护和功能完整性

为了耐受缺氧并存活下来，哺乳动物的神经系统必须(a)减少新陈代谢，(b)防止细胞死亡和损伤，以及(c)保持功能的完整性。这篇综述围绕一个关键假设: 在哺乳动物神经系统中，这三个方面——低代谢、神经保护和功能完整性——作为一个不可分割的单元运作。

这一结论具有重要的后果:尽管越来越多的证据表明缺氧导致神经元系统内离子通道的显著下调(4，10，65–68)，但单个神经元的缺氧反应非常多样。正如我们在下面详细阐述的，这种异质性最好用保持功能完整性的必要性来解释。离子通道阻滞不能导致整个网络的关闭，也不能通过所有细胞成分进入一般的低代谢神经保护状态来运行网络。从生物学角度来说，海豹不会从N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)或Ca2+依赖过程的全面停止中获益。这样的关闭会严重损害记忆和其他高级大脑功能。

不幸的是，缺氧研究越来越关注在缺乏功能背景下对低代谢和神经保护的理解。尽管研究孤立细胞中的Ca2+稳态或有氧和无氧代谢是有利的，但我们对缺氧时维持网络功能的策略的理解是滞后的。这种脱节可能解释了为什么预防缺氧性脑损伤仍然是一个重大的医学挑战。我们知道NMDA受体或细胞内Ca2+的激活可能导致坏死和凋亡，但旨在抑制这些机制的药物并不太有用，因为它们也会损害功能完整性。正如比克勒(66)指出的，“包括阻止钙增加在内的中风治疗失败的(患者)名单特别长。”

管理代谢成本，同时保持功能完整性

大多数神经元网络始终保持持续的活动；它们不能简单地关闭以节省代谢能量。对于控制自主功能(如心率或血压)的网络来说尤其如此。但是对于大多数哺乳动物，特别是潜水哺乳动物来说，关闭控制高级大脑功能的网络是不利的。

维持持续的活性在代谢上是非常昂贵的，因为它与离子梯度的持续变化有关(69)。事实上，神经元50%的能量用于维持离子梯度和通量(69)。这种支出依赖于ATP的产生，ATP通常依赖于有氧和无氧代谢(69)。急性缺氧抑制氧化磷酸化，导致ATP水平下降，除非无氧ATP供应途径弥补能量不足(70)。中枢神经元无氧糖酵解的能力取决于各种因素，包括葡萄糖供应、细胞内条件(如pHi)以及糖酵解酶的活性、表达水平和类型(71)。海洋哺乳动物如威德尔海豹(72)糖酵解能力的增加增强了它们的神经元在严重缺氧时依赖厌氧代谢的能力。威德尔海豹在潜水期间的葡萄糖消耗增加了40%(72)。此外，在有氧糖酵解过程中运作更有效的酶，包括M型乳酸脱氢酶(45)，在海豹中含量丰富。

海洋哺乳动物糖原含量的增加(44)可能是由于神经胶质在缺氧状态下支持糖酵解的能力增强。在海豚和鲸鱼中，星形胶质细胞丰富(10)，这可能是保护性的，因为几乎所有的大脑糖原都在这些细胞中(73)。在陆生哺乳动物中，升高的葡萄糖浓度也能保护其免受缺氧神经元(74)和神经胶质损伤(75)。一些低氧诱导的突触传递变化可以通过有利于无氧代谢的条件来预防(74)。过氧代谢效率的提高也可能与新生哺乳动物耐缺氧能力的提高有关(10，67，69，76，77)。

虽然高效的厌氧代谢可能会提高耐缺氧能力，但也会导致H+浓度增加和pHi降低(16，78)。h+浓度激增对突触功能有害(79)。因此，尽管潜水哺乳动物的糖酵解能力增强，但这些哺乳动物如何在严重缺氧时保持持续的新皮质活动仍然未知。

急性缺氧时神经元反应的多样性

即使在同一个大脑区域内，单个神经元的缺氧反应也可能惊人地不同。海马和新皮质中的神经元最初可以去极化然后超极化，或者超极化然后去极化，或者持续去极化(11，67，80)。蓝斑中的一些神经元超极化，而另一些去极化(81)。中脑多巴胺能神经元超极化(82)，而纹状体(83)和丘脑(84)的神经元去极化。

任何给定网络中细胞反应的多样性可能是理解缺氧诱导的低代谢和神经保护的关键。为保持功能的完整性，不是所有的神经元都可以关闭，尤其是不能同时关闭。一些神经元将关闭以保存代谢能量并避免兴奋毒性和细胞死亡，而另一些神经元保持活跃以保存神经元功能。活跃和不活跃神经元的关系可以反映给定神经元网络的重要性。一些网络可能会变得沉默，而不会对生物体产生不利影响，而另一些网络必须保持高百分比的活跃神经元，因为生物体不能允许这个网络完全关闭。

哺乳动物的呼吸网络就是一个很好的例子，它是一个在缺氧时维持某些神经元选择性关闭所产生的活性的网络。在神经元状态下(图5，上图)，这个网络包含可以内在爆发的神经元(所谓的起搏器神经元)和通常不会爆发的神经元(非起搏器神经元，在图5中用I表示)。起搏器神经元有两种不同的类型:(a)基于可能涉及CAN电流的Ca2+机制爆发的神经元(在图5中用Ca表示)和(b)依赖持续Na+电流的起搏器(在图5中用Na表示)(86)。在缺氧状态下，非心脏起搏器超极化，Ca2+依赖性起搏器停止爆裂，而钠离子依赖性起搏器继续爆裂(85–87)(图5，下图)。Ca2+依赖性爆发的关闭可能具有神经保护作用，因为Ca2+机制的激活可能促进坏死和凋亡。非起搏器和依赖Ca2+的起搏器的关闭是低代谢的，因为这些神经元构成了呼吸神经元的大多数(图5，下图)。这种不同的低氧反应导致重新配置，可能会将呼吸输出从正常呼吸转换为低氧时的喘息(86，89)(图5)。

离子电导率。描述所有已知的缺氧诱导的亚细胞变化超出了本综述的范围，本主题在其他地方也有很好的综述(10，65，66)。这里举几个例子。海马神经元停止动作电位的产生，要么是因为明显的内在超极化，要么是因为短暂的钠离子通道失活(11)。超极化可由激活ATP敏感的K+电流的ATP下降引起(90)，或由激活Ca2+激活的K+通道的Ca2+上升引起(11，80)。缺氧也可能通过抑制背景双孔(2P)域钾离子通道对钾离子通道产生相反的作用，并使神经元去极化(91)。同样复杂的是钠离子和钙离子通道的调制，参考文献67对此有更详细的描述。缺氧也可以激活(84)或抑制超极化激活的电流(92)。此外，细胞内三磷酸腺苷的下降降低了钠/钾三磷酸腺苷酶的活性。这反过来导致大量去极化(77，93)，这可能是缺氧发作后几秒钟在人体内看到的平坦脑电图的原因(5)。

这种离子通道调制的多样性可能只有在功能环境中才能理解。同样，哺乳动物的呼吸网络就是一个很好的例子(图6)。在这个网络中，缺氧抑制了可被认为具有神经保护作用的N型Ca2+通道(94)，因为这种抑制减少了Ca2+的流入。然而，钙离子内流的减少导致钙离子依赖性钾离子通道的关闭，这反过来又减少了吸气爆发后通常出现的抑制。这种抑制减少导致呼吸活动频率增加(95)(图6，插图)。氮型钙离子通道的早期抑制可能是缺氧诱导增强的基础，这是缺氧通气反应的一个关键组成部分。在长期缺氧期间，KAT Pchannels的开放使呼吸神经元超极化，但如上所述，这些神经元只有一个子集(图6)。一些神经元保持活跃，被认为产生喘息(86；a . k . T . ryba，J.C. Viemari和J.M. Ramirez，未发表的意见)。如果KAT Pchannels抑制所有呼吸神经元，缺氧时呼吸将停止。因此，不同类型神经元中离子通道的差异调制在网络反应的背景下是适应性的。

神经系统的重构:低氧防御的一般原理

基于以上考虑，我们得出结论，除非考虑神经元的功能背景，否则试图推广传递缺氧耐受性和神经保护的策略可能是徒劳的。离子通道需要以非常多样的方式改变，以实现大规模的网络重新配置(图5、6)。突触传递的差异调节也是如此，这是低氧反应的一个同等重要的方面，如参考文献67中进一步讨论的。

神经元网络的重构以特定于行为、发育和代谢的方式发生，以使神经系统能够在缺氧条件下发挥作用。控制自主功能(如消化、呼吸和心血管控制)的神经元网络必须进行不同的重新配置，并通过代谢途径降低心输出量、通气量和消化能力的变化，从而获得耐缺氧能力。重构影响所有神经元网络，包括那些控制高级大脑功能的网络。如果一只潜水动物想在北极之夜在水面下1000米的地方捕捉猎物，它不能牺牲更高的功能。

综上所述，我们提出哺乳动物神经系统通过网络重构来适应缺氧，旨在满足耐缺氧的三重任务:低代谢、神经保护和功能完整性。我们的假设源于传统的低氧研究，目的是在缺乏功能网络考虑的情况下理解低代谢和神经保护。

氧传感:细胞机制

为了充分响应氧化状态的变化，动物需要内部的氧传感机制(10)。O2传感通过神经元或其他细胞发生，这些细胞在缺氧时增加其活性。颈动脉体中的动脉O2感测化学受体代表一种外周化学受体，它对呼吸驱动和PaO2的调节有根本贡献(96)。缺氧时，血管球(ⅰ型)细胞释放递质，引起附近传入神经末梢去极化。感觉信息随后被传递到调节呼吸的脑干神经元(96)。转导过程尚不完全清楚，但似乎涉及含血红素线粒体(如细胞色素氧化酶)或非线粒体(如NADPH氧化酶)酶对O2的感知，以及通过血管球细胞中多种O2敏感的K+[K+(O2)]通道对K+电流的抑制。这导致这些通道通过Ltype电压门控Ca2+通道的Ca2+流入去极化(97)。

小阻力肺动脉平滑肌细胞是另一种外周化学受体。它通过收缩对缺氧做出反应，从而产生低氧性肺血管收缩反应，将血流转移到通风良好的肺泡。它可能是高海拔地区肺动脉高压的原因(98)。

去神经外周化学受体可消除低氧反应以及对7.3–7.5范围内的H+血浓度变化的反应。对动脉CO2的反应仅受轻微影响。这样的损伤实验表明O2是在外周测量的，而CO2是在中枢神经系统内测量的。然而，这种解释可能过于简单，也可能是错误的。外周化学感觉神经元在控制条件下持续活跃，它们的损伤将降低化学感觉驱动，这本质上向中枢神经系统发出了高氧存在的信号。因此，在外周化学去分化后，中枢神经系统接收到混合信息:由中枢化学敏感神经元测量的外周高氧与缺氧。低氧反应可能由于这种错配而变得迟钝，而不是因为外周化学受体提供唯一的O2信息。事实上，越来越多的证据表明中枢神经系统内的多个位点对O2敏感，这些化学敏感反应可能激活局部网络。中央氧传感器可以监测大脑氧水平，当被激活时，协调整个有机体生存所必需的关键功能。一个很好的例子是起搏器神经元的缺氧激活，这可能是产生呼吸网络缺氧反应的关键(85)(图5)。

O2传感器是分布式和通用网络的一部分(与充当主控制器的少数外围传感器相反)，出于与上述相同的原因，它们可能是自适应的:不同神经元网络的缺氧响应是异质的。异质性甚至是促成相同整体行为的网络反应的特征。例如，在吸气过程中，前博津格复合体(PBC)、舌下神经核(十二)和膈神经核都被激活。所有这三个网络都有助于呼吸驱动力的初始增强，从而增强对缺氧的通气反应。然而，对于三个网络(100)中的每一个，这种增强具有不同的时间进程和特征。在十二核中，吸气爆发的幅度在整个缺氧过程中被增强和维持。在PBC神经元中，吸气爆发的频率增强了，但幅度没有增强。XII和PBC神经元在缺氧时张力性去极化。然而，XII的强直性去极化比PBC神经元明显得多，并且去极化的时间过程在PBC和XII中是不同的，这表明低氧反应在两个核中独立产生(100)。因此，神经元网络的缺氧重构是由构成这些回路组成部分的局部化学敏感神经元产生的吗？未来的研究将需要阐明这些中枢和外周化学受体的不同作用。

亚细胞氧传感机制

缺氧诱导因子是一种由缺氧激活的转录因子蛋白复合物，在氧传感中具有关键的分子作用(10，96，97，101)。二聚缺氧诱导因子复合物由一个α亚单位和一个β亚单位组成，有几种形式。β亚单位(如缺氧诱导因子-1β)是一个组成型的、与O2无关的亚单位，而α亚单位(如缺氧诱导因子-1α或其同源物缺氧诱导因子-2α和缺氧诱导因子-3α)受缺氧调节。在常氧状态下，缺氧诱导因子-α亚单位被冯·希佩尔-朗道肿瘤抑制蛋白(pVHL)结合，这使得缺氧诱导因子-α容易被蛋白体降解。在缺氧情况下，pVHL与HIF-α的结合被抑制，单位稳定，使HIF-α与HIF-β二聚化，随后该二聚体与DNA结合。缺氧诱导因子与其他已鉴定的转录因子的组合相互作用是缺氧诱导生理重要基因所必需的。缺氧诱导因子激活的结果因细胞类型而异。缺氧诱导因子的转录靶标包括数百个基因，这些基因参与例如红细胞生成、血管生成、血管活性、葡萄糖和能量代谢(葡萄糖摄取、表达解糖酶)、细胞增殖和存活以及凋亡(10，101)。古老而保守的缺氧缺血性缺氧耐受性鸟类和哺乳动物的作用才刚刚开始出现，因为这类物种中的脱氧核糖核酸和脱氧核糖核酸序列正在产生(102)。

缺氧恢复时的细胞保护

缺氧/缺血的恢复可能与急性缺氧本身一样有害。心源性猝死占美国所有心血管死亡的一半以上。这些死亡主要归因于缺血损伤后，即恢复到明显正常的状态后发生的心脏骤停(103)。缺氧恢复后，细胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)升高到对心脏和最终对机体有害的水平(104)。在[Ca2+]I升高之前，[Na+]i升高，这是由几种机制引起的，包括增强的持续性Na+电流和Na-HCO3共转运体活性。细胞内酸化有助于钠-氢交换剂的增强活化，这增加了[钠离子]离子，减缓或逆转了钠-钙离子交换剂，导致[钙离子]i (104)的升高。

氧化应激的突然增加与缺氧后[Ca2+]iupon恢复的增加有关。对抗氧化应激是一个抗氧化网络，包括酶如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和低分子清除剂如褪黑激素；水溶性谷胱甘肽、尿酸盐和抗坏血酸盐；和脂溶性清除剂如α-生育酚(维生素E)。缺血后的再灌注为许多酶氧化反应提供了O2as底物，这些酶氧化反应产生自由基的程度可能会使抗氧化系统不堪重负。这会导致氧化损伤，如脂质过氧化、蛋白质氧化和脱氧核糖核酸损伤。在人类中，活性氧对心脏缺血和再灌注损伤的发生至关重要，导致梗塞、细胞凋亡和心律失常(105)。潜水哺乳动物通常比非潜水哺乳动物具有组成性更高的抗氧化能力(106)。

间歇性缺氧的有害和有益影响

潜水哺乳动物的日常生活包括O2水平的频繁和突然变化。因此，这些动物必须应对持续的去氧和复氧。这种在临床上观察到的缺氧模式也可以被描述为间歇性缺氧。在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)中，间歇性气道阻塞每小时可发生60次以上，导致Hb水平显著降低。这些事件不仅与缺氧有关，还与高碳酸血症有关。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者出现与局部灰质缺失、循环性市场应激增加和炎症相关的神经认知缺陷(67，107)。慢性间歇性低氧血症会导致肺血管重塑和肺动脉高压(108)，并引起海马神经元持续的过度兴奋，包括激活L型Ca2+通道和NMDA受体(109)。海豹如何避免这些有害影响仍然是一个谜，从海豹身上吸取的教训可能具有重要的临床意义。

间歇性缺氧的方案也有有益的影响。间歇性缺氧在急性心肌缺血中具有抗心律失常作用(110)，并产生呼吸活动的长期增加(111，112)。短暂的低氧暴露(低氧预适应)可以将低氧耐受性传递给各种器官，包括神经系统、肝、肺、肾和骨骼肌。许多研究调查了预处理的细胞和分子机制(例如，10，67，113)。事实上，缺血预处理的有益效果现在已经在临床上用于心脏外科手术(114)。潜水动物通常会对它们的心脏和其他器官进行预处理。因此，预处理机制可能对潜水动物的低氧耐受性有很大贡献。

冬眠:极度低代谢的产生

由光周期决定的低代谢状态使冬眠者能够在食物短缺的情况下生存。冬眠的一个标志是身体核心温度(Tb)的高度调节下降，随后通过自主体温调节来防御(115–118)。由于尚不清楚的原因，冬眠的啮齿动物在深度冬眠期间会间歇性地经历快速、短暂和能量消耗高的苏醒，恢复到体温正常的代谢率和体温(115，117，119)(图7)。

小冬眠者通常在常氧状态下进入冬眠(119)。在Tb显著下降之前，代谢率、心输出量和通气量突然下降(115、118、120、121)，而外周血管收缩减少了流向大多数组织的血流(118)。与此同时，血红蛋白-氧亲和力的增加促进了低PO2时血液中O2的结合。高血红蛋白含量部分是由于2，3-DPG的红细胞浓度降低，部分是由于结核(122)减少。相反，O2亲和力随着觉醒期间Tb的增加而下降。在一些但不是全部物种中，Hb和骨骼肌Mb的血液浓度在准备冬眠时也会增加到超过非冬眠动物的水平。这些适应增强了血液中氧的吸收能力，并可能提高了唤醒过程中肌细胞对氧的吸收(122，123)。

由于低代谢状态、肌肉和心脏活动减少以及热力学(Q10)效应的综合影响，O2消耗下降到低于体温静止水平的5%(117，119)。因此，尽管呼吸暂停和血氧饱和度暂时下降到接近10毫米汞柱，大多数冬眠者可能只经历轻度缺氧或没有缺氧(121)。事实上，冬眠的北极地松鼠表现出高平均Pa O2(80-130毫米汞柱)、低血浆乳酸盐和低脑水平的HIF-1α和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，一种细胞应激的标志(124)。

在冬眠期间，觉醒是重置体内平衡机制所必需的吗？

以上部分表明冬眠的哺乳动物通过使用与潜水哺乳动物相似的策略来避免缺氧状况。冬眠的哺乳动物比任何其他哺乳动物经历了更极端的低代谢状态:它们变得不动，中枢神经系统活性大大降低。然而，达到极端的低代谢大脑状态并不是一件小事。

持续的新皮质活动是所有正常大脑状态的特征，如清醒和睡眠。这些大脑状态没有一个是以低代谢为特征的。快速眼动睡眠期间的大脑氧代谢与清醒时一样高(125)，从清醒到睡眠的过渡期间，大脑代谢率甚至可能增加(126)。因此，潜水哺乳动物不能通过睡觉来获得代谢优势。在海洋哺乳动物中，只用一半大脑睡觉是一个迷人的现象(127)。然而这种睡眠行为并没有传递出明显的代谢优势。对海豹的直接测量表明，慢波睡眠期间的氧消耗与清醒期间没有显著差异(128)。

因此，为了实现低代谢，冬眠的哺乳动物不得不发展出一种与任何哺乳动物的清醒或睡眠状态都非常不同的大脑状态。在冬眠期间，脑电图显示为等电点，脑血流量只有正常的10%，但动物没有表现出神经病理学(129)。大脑并没有完全关闭。海马、隔膜和下丘脑在低于其他结构的脑电图变得等电点的温度下保持周期性脑电图(130)。

许多与这种低代谢大脑状态相关的问题尚未解决。在非冬眠的哺乳动物中，依赖活动的稳态机制持续调节新皮质和海马的突触和固有膜特性，并可能影响大脑(131)。活性降低通过AMPA受体的突触后插入增强谷氨酸能突触传递(131)。神经元网络的沉默不仅改变突触连接，而且改变固有的膜特性；沉默一个大脑区域可能引起导致癫痫的稳态变化(132)。

这提出了一个有趣的问题:冬眠的动物如何在没有触发癫痫发作的触觉稳态反应的情况下抑制新皮质活动？低脑温是否足以启动这些稳态机制？冬眠的小型哺乳动物频繁的觉醒可能是周期性重置稳态调节所必需的吗？有人假设觉醒是睡眠稳态所必需的，但这一假设没有得到实验支持(117)。未来的研究将是必要的，以理解这些非常重要的问题，并更好地理解身体冷却的后果(121)。

高代谢和对细胞保护的最大化

虽然冬眠的哺乳动物为什么会周期性地苏醒仍不清楚，但这些苏醒(图7)伴随着巨大的代价。在这些强烈的觉醒过程中，冬眠的哺乳动物会遇到缺氧和氧化应激(121，124)。代谢率增加10-100倍最初是由大量交感神经激活非分泌性产热引起的，非分泌性产热基于丰富的胸部和肩胛间棕色脂肪组织(BAT)。代谢率随后通过肌肉颤抖进一步增加，这可能仅在2–3小时内将Tbt升高至体温水平(115，119)。代谢率的增加伴随着通气和心率的快速上升，随后是进行性血管扩张(115，118，124)。在觉醒高峰期，组织O2需求，尤其是BAT和颤抖的骨骼肌，几乎呈指数增长。

在觉醒高峰期，冬眠的哺乳动物会失去一些低温保护。尽管伴随着通气量和心输出量的增加，O2供应和需求之间的不匹配变得不可避免。北极地松鼠的Pa O2值有时会降至10毫米汞柱以下，导致一些组织缺氧(121，124)。大脑中缺氧诱导因子-1α的水平增加(124)，尿酸盐的血浆水平也增加(120)，尿酸盐是活性氧产生的标志。然而，出乎意料的是，细胞压力的程度似乎不大。血浆乳酸和脑iNOS水平与冬眠水平相比保持不变(115, 121, 124)。

冬眠者表现出各种其他适应机制。这些动物表现出膜相关的保护机制，包括离子通道阻滞(133)。冬眠仓鼠的海马切片显示出比活跃动物更少的NMDA诱导的Ca2+内流(134)。正如Dave等人(133)提出的，冬眠者也可能受益于冬眠和觉醒早期由低Pa O2/高Pa O2引起的预处理效应。

应对慢性缺氧

患有慢性缺氧的动物的情况与适应急性但短暂缺氧的动物非常不同。前者动物不能指望它们的环境会变得正常。因此，开发大的氧储存库，假设极端的低代谢状态，并损害行为功能不是长期的选择。哺乳动物应对慢性缺氧的主要策略包括改善氧的亲和力和供给特性，这创造了一个良好氧化的内部环境。然而，环境和代谢的变化，例如在剧烈运动中，会使这些哺乳动物进入急性缺氧状态，这与其他耐缺氧动物的情况没有太大区别。因此，适应慢性和急性缺氧条件的哺乳动物有许多相同的策略。

穴居动物

一些哺乳动物，如失明的地下鼹鼠，生活在地下洞穴中，那里的二氧化碳含量可能降至50毫米汞柱或更低(135)。事实上，鼹鼠在40毫米汞柱的二氧化碳(珠穆朗玛峰的二氧化碳水平以下)和100毫米汞柱的二氧化碳(136)下保持活跃。实验中，鼹鼠暴露在20毫米汞柱的氧化铅中长达11小时，没有表现出有害影响，而白老鼠(褐家鼠)在2.5小时后死亡(137)。

慢性低氧环境迫使鼹鼠依靠广泛的适应能力从环境中尽可能多地提取氧气。这些动物通过更大的肺泡表面和更高的肺毛细血管化获得增强的肺O2扩散能力，这改善了肺O2摄取(138)。低水平的红细胞2，3-DPG随着缺氧暴露(139)而进一步下降，增加了血红蛋白-O2的亲和力。因此，在大鼠中，动脉血液被低得多的O2饱和(139)。对于陆生哺乳动物，鼹鼠的Hct水平和血液Hb含量处于较高范围(140)。Arieli & Nevo (141)证明了Hct水平和鼹鼠处理缺氧应激的能力之间的正相关。

（Hct为血细胞比容）

鼹鼠的骨骼肌和心肌毛细血管密度高，骨骼肌Mb水平高三倍(138)。缺氧诱导因子-1α (142)的水平在鼹鼠肌肉中组成性地高，并且在暴露于急性缺氧后保持不变。因此，即使在急性缺氧期间，鼹鼠肌肉也可以维持足够的氧供应(137，142)。

即使在常氧条件下，鼹鼠也是低代谢的，并且在低至4.6%的O2浓度下也是如此。低P O2时，运动鼹鼠的最大摄氧量高于大白鼠(138)。在静息常氧条件下，鼹鼠的心率低于基于身体大小的预期，但在缺氧情况下，心率几乎增加到白老鼠的两倍(139)。因此，鼹鼠一生中的大部分时间都保持慢性低代谢状态。尽管P O2较低，但它们可以显著增加与体力活动相关的有氧代谢。

高海拔地区的鸟类和哺乳动物

因为P O2随着海拔的升高而下降，暴露在高海拔会引发未适应气候的人的缺氧反应。通过颈动脉体介导的过度通气增加肺O2摄取(96，97)。O2由于心输出量增加(9)和随后红细胞和血红蛋白含量逐渐增加(143)，对组织的毒性增强，这是由缺氧诱导因子-1介导的促红细胞生成素增加引起的(144)。由于2，3-DPG (145，146)的形成增加，导致Hb-O2丰度降低，O2丰度进一步提高。虽然这些低氧反应看起来是合适的，但它们部分是不适应的: 大的过度换气反应会产生低碳酸血症和酸碱平衡紊乱的状态(145)。缺氧通过小肺动脉(98，145)的收缩触发肺动脉高压，而红细胞增多症增加血液粘度，从而给心脏带来额外负担(145)。

不足为奇的是，这些急性的表型反应与几种鸟类和哺乳动物表现出的很大程度上的基因型适应性不同，这些鸟类和哺乳动物长期生活在高海拔地区，几乎没有缺氧应激的迹象(143，147)。在任何低氧挑战水平下，与低地居民(6，145，146，148)相比，这种动物的过度换气反应通常减弱。低氧诱导的肺血管收缩反应也在高海拔地区减弱(98，145)，而高海拔地区的肺表现出较高的O2扩散能力(145，149)。由于红细胞2，3-DPG水平较低(145，146)，对2，3-二磷酸和其他有机磷酸盐的敏感性降低，以及血红蛋白结构的特异性突变(145)，它们通常具有较高而不是较低的血红蛋白-O2亲和力(6，145，150，151)。他们还维持低至中度[Hb]血(13–15g dL-1)和Hct水平(35–47%)(145，148，151)，缺氧诱导的红细胞生成似乎减弱(6，143，148，151)。在最佳血红蛋白浓度(145)下，这种策略平衡了高O2吸收能力的优点和高血液粘度水平的缺点。一些生活在高海拔地区的鸟类和哺乳动物也可能增加了肌肉毛细血管化(145，150)和升高的骨骼肌Mb浓度(151)，从而进一步促进了有效的细胞O2摄取。

代谢方面，居住在高海拔地区的人表现出比居住在海平面的人更低的最大有氧和糖酵解工作能力，但是工作能力受高原急性缺氧的影响比低地居民小得多。因此，与居住在低地的人相比，居住在高地的人在运动中积累较少的乳酸盐，并且在次最大工作条件下表现出改善的耐力。关于中枢神经系统，一些高海拔居民可能采用轻度低代谢策略作为缺氧防御策略(152)。

一些鸟类对高空暴露的惊人耐受性值得特别关注。例如，棒头鹅(安瑟印度鹅)和鲁佩尔的灰雁(Gyps rueppellii)都可以在9，000-11，000米的高度(150)飞行，在这个高度下，它们的Pa O2可能不会超过30-35毫米汞柱，这将导致未适应气候的人失去知觉和死亡。如上所述，这种不寻常的耐缺氧性部分是由于各种适应。但它也存在于鸟类肺的支气管旁横流循环中，这种循环比肺泡哺乳动物肺(150，153)具有更高的O2交换效率。最重要的是，鸟类对低碳酸血症的耐受性特别高，这解释了这些鸟类对缺氧的耐受性很高。在缺氧和低碳酸血症期间，哺乳动物的脑血流量减少，但鸟类的脑血流量增加许多倍(150，153)。

慢性缺氧对中枢神经系统和颈动脉体的影响

慢性缺氧不仅发生在高海拔或地下洞穴，也发生在常氧环境中，例如，由于血流不足(脑血管出血、脑肿瘤、血管阻塞、心脏骤停或旁路手术)或呼吸功能障碍(气道阻塞、哮喘、肺气肿、肺功能障碍或神经控制失败)。因此，临床上对了解慢性缺氧相对于急性缺氧的影响很感兴趣。慢性低氧条件通常导致蛋白质表达(154)和基因表达，它们似乎受HIF-1的激活控制。慢性缺氧上调糖酵解和相关酶，如乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶和己糖激酶，但不上调非糖酵解酶，如脂肪酰基辅酶a合成酶、细胞浆酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(67)。慢性缺氧也会改变各种钙离子、钾离子和钠离子通道的表达(67)。

在颈动脉体中，慢性缺氧诱导类似的变化，导致例如HIF1α上调。这些变化在暴露后几分钟内开始，但会发展到慢性暴露导致颈动脉体的形态和生化变化，如细胞增大、儿茶酚胺水平升高和细胞外观改变。长期适应的颈动脉体显示出对O2压力变化的增强的响应性(155)。

Conclusions

缺氧耐受性是通过整合(a)新陈代谢的减少，(b)对缺氧细胞死亡和损伤的保护，以及(c)功能完整性的维持来实现的。许多研究致力于在缺乏功能考虑的情况下理解低代谢和细胞保护背后的分子机制。这种相当有限的方法可能不足以在临床上开发预防缺氧损伤的新策略。这篇关于细胞和系统水平对缺氧适应的综述表明，低代谢和细胞保护不是通过任何一种分子机制实现的。相反，低代谢和细胞保护是通过所有器官系统和网络及其潜在的细胞和亚细胞成分的重新配置而发生的。

这种重新配置导致了一种低代谢和保护状态，这种状态与常氧状态下的机体状态非常不同，其特征是非常多样的细胞和亚细胞变化。一些但不是所有的细胞成分可能表现出离子通道阻滞。一些细胞是低代谢的，而另一些细胞保持高代谢状态以维持功能的完整性。这一结论具有重要的临床意义。为了防止缺氧和防止缺氧损伤，模拟自然的低代谢系统水平状态将是很重要的。这与试图找到一个能统一影响生物体所有细胞的特定分子靶标是截然不同的目标。

因此，未来缺氧研究的挑战是探索将器官或细胞网络重新配置为低代谢状态的细胞机制和条件。习惯性缺氧暴露的动物，如潜水、穴居和冬眠的动物，知道自己的缺氧代谢状态，我们的任务应该是跟随它们的脚步。

end~