崇祯三年，明政府大幅度裁减驿站经费，移作军事费用，李自成就在这次裁驿中丢了职业饭碗，生活无计，没有出路。
正当这个时候，李自成又遭到了地主艾举人的迫害。原来，驿卒的收入是十分微薄的，为了生活，李自成就向艾举人借了债。高利的盘剥使得他债台高筑，现在又失去了职业，艾举人见到这种情况，估计他是无力偿还债务了，就串通县令，把李自成给抓了起来，给他戴上沉重的枷锁，在烈日下游行示众，不给饮食，想把他活活折磨死。亏得是那些原来同在驿站的穷弟兄们的搭救，他才得以逃脱。而且，在李自成被抓去之后，一个在县衙里当差的恶棍又霸占了他的妻子。这一连串的迫害和打击使李自成怒火中烧，再也忍受不了，终于杀死了艾举人，投奔了张存孟当时领导的起义军。
李自成从小就练成了一身好武艺，他臂力过人，而且还善于骑射，又有胆略，很快就在义军中当了个队长。
崇祯四年，张存孟被明军打败后，就投降了。李自成愤然率部离去，投奔了当时高迎祥所领导的另一支义军。高迎祥是明末农民起义早期杰出的领袖，自称“闯王”，李自成在他的部下当“闯将”。
农民起义风起云涌，起义队伍迅速壮大。明朝统治者不断调兵遣将，疯狂地进行镇压。崇祯七年，明朝特设了陕西等几个省总督，专门负责围剿起义军的事宜。明军对义军采取包围战术，那年七月，李自成败退到陕南，误入兴安的车箱峡。这个地方狭长40余里，山势陡峭，而且峡口又被官军给封死了。并且时不凑巧，遇上大雨连绵，处境非常危险。这时，李自成采用顾君恩的诈降计，用财宝买通明朝总督陈奇瑜的左右，表示愿意投降。这样，他们才得以撤出车箱峡。
李自成他们一出峡后，立即与明军展开了激战，重新又纵横驰骋在陕西、甘肃等一些地区。
崇祯皇帝大怒，把陈奇瑜削职逮捕，充军到边地，同时又把陕西巡抚练国事给罢官逮捕，也遣戍到广西，而且把50多个有关的将官也全都逮捕下狱了。
后来，明政府就调洪承畴担任陕西等五个省的总督。这时，大部分起义军已经转战汇集在河南，明政府就让洪承畴东出潼关进入河南，和山东巡抚朱大典的合在一处，围攻起义军，企图将农民起义军扼杀在中原。
为了制订统一的作战计划，打破明军的围剿，起义军就在崇祯八年的正月举行了一次著名的“荥阳大会”，商讨拒敌的方针策略。当时，参加会议的有起义军13家72营的大小将领。当会上出现大小分歧，争论激烈，得不出统一结果的时候，李自成就从座位上站起来，慷慨激昂地说：“一个人都可以孤军奋战，更何况我们现在有10万大军，官兵对我们是无能为力的。”接着，他胸有成竹地提出了自己的战略方针。各位将领见发言的是一位年轻的将领，都向他投来一种敬佩的目光。大家对他这种“分兵定所向”的战略连声称好。在这次会议上，李自成锋芒初露，表现出了他卓越的军事才能。
荥阳大会后，起义军就按李自成提出的战略方针确定了作战计划，组成了五路大军，分头出击。其中，有高迎祥、李自成和张献忠率领的一路军队，以明朝的中都凤阳作为主攻方向。结果突破了明军的东路防线，攻下凤阳，焚烧了明朝皇帝的祖坟，给明朝统治者以沉重的打击。
崇祯皇帝听说祖坟被焚毁后，急得在北京穿上孝服哭祭，并且杀掉了凤阳的巡抚杨一鹏来出气。农民军就是这样有组织地分兵作战，变消极防守为主动进攻，打破了明王朝军队的围剿。
崇祯九年，农民起义军领袖高迎祥在战斗中被俘，在北京壮烈牺牲。李自成被部众共推为闯王，成了这一支起义军的首领。
崇祯十年，明朝兵部尚书杨嗣昌又策划一个围剿农民起义军的战略，而且，崇祯皇帝还不惜增兵加饷，妄想克期剿灭，一网打尽。
在明军凶残的围杀下，有些起义军被歼灭了，有的义军将领则向明政府屈膝投降，充当了镇压农民军的帮凶。
崇祯十一年，农民军主力之一的张献忠部为了在恶劣的斗争环境中保存实力，也在湖北谷城那里接受了明政府的招抚。在这种恶劣环境下，李自成并没有灰心丧气，而且一边总结起义一来成败的经验教训，一边聚集散失的旧部，整顿人马，进行着坚强不屈的斗争。
