Nat Comm | 基因编辑治愈融合基因导致的儿童癌症
原创 图灵基因 图灵基因 2023-04-12 15:14 发表于江苏
St.Jude的计算生物学家对儿童癌细胞的致癌融合机制进行了分类和鉴定。研究人员在小鼠身上发现，利用CRISPR等基因组编辑工具，靶向导致癌症的致癌融合基因，有可能治愈某些肿瘤。
该研究结果发表在《Nature Communications》杂志上的一篇题为“Etiology of oncogenic fusions in 5,190 childhood cancers and its clinical and therapeutic implication”的文章中。
研究人员写道：“通过染色体重排形成的致癌融合基因是儿童癌症的标志，它可以定义癌症亚型，预测结果，在治疗过程中持续存在，并且可以成为理想的治疗靶点。然而，对致癌融合病因的机制性理解仍不明确。我们报告了利用5190名儿童癌症患者的肿瘤转录组测序数据对272个致癌融合基因对进行全面检测。我们确定了形成致癌融合基因的多种因素，包括翻译框架、蛋白质结构域、剪接和基因长度。我们的数学模型揭示了CBFB-MYH11的差异选择压力与临床结果之间的紧密联系。”
“我们已经为致癌融合类型制作了类似化学元素周期表的东西。”St. Jude计算生物学系资深联合通讯作者Xiaotu Ma博士说，“通过对潜在机制进行编目，我们让其他科学家能够更详细地研究融合。”
“现在已经确定，融合癌蛋白会导致许多儿童癌症。”联合通讯作者、圣裘德病理学系医学博士Jeffery Klco解释说，“Ma实验室全面描述了儿童癌症的全谱致癌融合，为该领域提供了丰富的资源，可以开发更多具有预测性的临床试验，同时也为某些肿瘤类型提供了潜在的治疗策略。这将是一项极具影响力的研究。”
新的St. Jude工具为使用基因组编辑治疗癌症奠定了基础。导致融合基因的突变只存在于癌细胞中。这意味着一种高度特异性的基因工程工具，如CRISPR-Cas9系统，可以选择性地切断癌细胞中的融合基因，从而消除其制造杂交蛋白的能力。
“融合基因特定序列只存在于癌细胞中。”第一作者、St. Jude计算生物学系Yanling Liu博士说，“它不会针对任何正常细胞。我们使用CRISPR-Cas9扰乱两种癌细胞系中的融合特异性等位基因，并将其杀死。”
“我们能够证明使用CRISPR-Cas9和体外癌细胞系模型进行基因组编辑的治疗潜力。”共同通讯作者、圣裘德高级基因组工程中心主任Shondra Pruett-Miller博士说，“我们认为，就我们如何利用基因组编辑的力量来靶向这些肿瘤融合而言，这只是冰山一角。”
尽管在治疗中面临着挑战，但该计算工具已经预测了一些临床结果。St. Jude的作者能够解释为什么一小部分患有复发性急性髓系白血病（AML）的儿童患者预后不佳。结果表明，该工具可以用于临床预测，这将有助于医生在未来为患者选择更个性化、更有效的治疗方法。
