从东汉末年全国分裂、战乱纷起，到大隋杨坚统一全国，在这段近四百年中国历史中，淮河成了南北政权对峙争夺的一条重要边界线，这里的战略位置尤为重要。
公元220年至公元280年，是中国历史上曹魏、蜀汉和孙吴三国鼎立时期，当时洪泽湖地区属于曹魏政权广陵郡管辖。广陵郡是魏政权与东吴政权接壤的一个郡。
汉末名臣陈登任广陵太守多年，陈登虽为文臣，但亦是儒将，他整顿军务，使广陵守军成为一支强军，在面对东吴攻打时屡次以少胜多。在农田水利上，陈登在广陵郡兴修沟渠，并在洪泽湖东岸筑高家堰三十里，防备富陵湖等湖泊水东溢，使洪泽湖地区秔稻丰积，成为了名副其实的鱼米之乡。
公元263年蜀汉为曹魏所灭，公元266年司马炎取代曹魏，称晋武帝，国号晋，建都今河南洛阳，史称西晋。
公元280年孙吴政权被西晋所灭，晋朝完成全国短暂统一。
晋武帝死后不久，西晋爆发“八王之乱”，导致北方少数民族“五胡乱华”，全国又陷入了分裂混战的局面。
西晋时期，统治疆域东、南至海，西至葱岭，南至越南，北至大漠，东至辽东。
公元317年，晋朝宗室司马睿在南方重建晋王朝，占有今长江、珠江及淮河流域，建都于建康（今南京），史称东晋。
公元420年，刘裕取代晋，改国号宋，中华大地进入南北朝时期。南朝先后经历宋、齐（南齐）、梁、陈四个朝代的更替，北朝主要经历北魏、东魏、西魏、北齐、北周的更替。
晋时，洪泽地区隶属多变，境内先后分属淮阴、东阳、盱眙、山阳等县。
东晋永和八年（352年)，东晋王朝为了防备北方战乱，派大将荀羡以北中郎将徐州刺史镇守淮阴。淮阴旧镇“地形都要，水陆交通，易以观衅，沃野有开殖之利，方舟运漕”，却“无地屯兵”，因而荀羡在秦汉甘罗城之南一里许，营造新的城池，并将淮阴县治迁至此处。自此，淮阴故城便成为东晋南北朝时期的淮上要塞。
南北朝时，洪泽地区在南、北朝政权管辖边界地区，属淮阴郡管辖，南、北政权对这里争夺激烈。
泰始三年（467年），南朝刘宋政权在淮阴侨置兖州镇，后改称北兖州。
南朝齐永明七年（489年）复立东平郡于淮阴，管辖寿张、淮安二县。
北朝萧梁将淮阴故城改为淮州，州治附廓改称怀恩县。太清三年（549年），淮阴恢复旧称北兖州，在这之后东魏政权踞有淮阴，仍称淮州东平郡怀恩县。
东魏时一度恢复东汉初裁撤掉的富陵县，北齐天保七年（556年）富陵县被废去。
南齐永明七年（公元489年），割取直渎、破釜（破釜塘即洪泽湖一部）以东，淮阴镇下流杂100户，设置了淮安县，洪泽境东部开始属淮安县管辖。
北周静帝大象二年（580年)，洪泽湖地区开始设立泗州，因为靠近淮河左岸支流泗水而得名，州治设在宿预县(今宿迁市东南)，现在洪泽湖水域下部分地区纳入了泗州管辖的版图。
公元581年，北周大臣杨坚接受北周静帝禅让，随后称帝，改国号为大隋。公元589年，大隋灭掉了南朝的陈国，全国再次统一。洪泽湖地区随着隋唐的大治兴起了泗州城、洪泽镇，呈现出盛极一时的繁华景象。
