某些特定的神经退行性疾病患者基因UNC13A的信使RNA被错误转录。这一发现可以揭示与该基因突变相关的患病风险。该文讲述了被错误转录的原因。

背景知识：

2种神经退行性疾病，渐冻症（渐冻症会产生肌肉震颤，萎缩的症状，比如手部肌肉震颤，肌肉萎缩或者凹陷。大部分渐冻人因为肌肉萎缩，无法进食，只能通过插管，或者造瘘手术，帮助进食和排泄。生活质量非常低下。患者主要的死亡原因多是呼吸肌麻痹或并发的呼吸道感染。）和额颞叶痴呆（以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征。另外一种人民熟知的痴呆，老年痴呆和额颞叶痴呆是发病脑区差异），发病机制是类似的并涉及异常细胞类似。一直以来研究仅发现了少数基因的变异与患疾病的风险有关。其中一种是UNC13A，其变异与渐冻症和FTD的患病风险和病程密切相关。科学家发现UNC13A的功能联系和TDP-43的活性密切（一种参与神经变性的蛋白质），他们还提供实验结果来证实UNC13A突变带来的风险。通过结合各方面结果，对渐冻症和FTD病程发展提供了一个完整视角。

在正常细胞中，TDP-43位于细胞核中，它可以与RNA转录序列结合，并在剪接的过程中编辑它们的序列。剪接非编码RNA，排除冗余的序列延伸，以产生准确编码蛋白质的成熟转录本。（TDP-43作用就是去除一些多余的RNA）。但大多数 渐冻症 患者（以及许多 FTD 患者）的一个标志是 TDP-43 在细胞质中形成异常聚集。聚集体引起的细胞损伤，同时核TDP-43的异常还会导致数百个转录本的异常剪接。错误编辑的转录本通常无法编码功能性蛋白质，从而阻碍正常的细胞功能。（TDP-43很重要，是一种神经退行性疾病的标志蛋白，用于区分是否患病。异常之后导致无法翻译正常蛋白质和细胞损伤）

发现实验现象：

所有的科学家们都想知道当TDP-43从细胞核中丢失时到底发生了怎样的错误剪接。一些人使用了从已死亡的 FTD 或 渐冻症 患者的大脑分析中获得的已发表的RNA测序数据，而另外一些人使用体外的神经元（国外涉及到伦理，所以不能轻易使用活人的样本，两个方向，一个从大脑中获取体内的样本研究，一个从体外水平研究）。得出分析揭示了数百个错误的剪接问题，其中有几个在UNC13A基因的转录本中。研究小组发现，较低水平的 TDP-43 与错误UNC13A转录本的较高表达和较低水平的正常UNC13A转录本相关。这些数据在核 TDP-43 的丢失和不正确的UNC13A剪接之间建立了直接联系（将TDP-43和基因UNC13A建立联系，所以对于大组来说，有一个好的实验设计提出尤为重要，甚至是要比实验本身重要）。

求证实验现象原因：

UNC13A错误剪切的结果是，作者发现错误剪接最终会导致 UNC13A 蛋白水平水平降低（图 1）。他们发现错误的转录序列，导致转录本翻译成蛋白质异常序列，同时发现这些转录序列产物被有效降解。

图 1TDP-43 蛋白异常的样本中，UNC13A转录本发生错误剪切。（正常状态TDP-43在细胞核内完成合成，在患者中，TDP-43由存在于细胞质中，很难作用于UNC13A的转录过程，导致合成蛋白过程产生了变异）

a.在健康的神经元中，TDP-43 存在于细胞核中。它参与剪接——未成熟的信使 RNA 转录序列（例如UNC13A转录序列）中切除不需要的 RNA（红色部分）以产生成熟的转录序列，这些转录序列移动到细胞质以翻译成蛋白质。

b.在神经退行性疾病肌萎缩侧索硬化和FTD中，TDP-43 常不存在于细胞核中，而是聚集在细胞质中。当核 TDP-43 不存在时，剪接错误。错误剪接产生的错误成熟转录序列被降解，产生的正常 UNC13A 蛋白减少。

进一步严谨论证假说：

接下来，研究小组探究观察到的UNC13A剪接错误是否仅发生在缺乏核 TDP-43 的细胞中。他们筛选了来自 渐冻症 或 FTD 人群的组织样本，并在 TDP-43 错误定位的样本中发现了错误的UNC13A转录本，但在具有其他潜在原因的疾病病例样本或健康个体样本中没有发现错误的 UNC13A 转录本。这些观察结果验证了TDP-43诱导的神经退行性疾病与UNC13A错误剪接之间存在特定联系的观点（证明TDP-43核蛋白缺乏，导致在核内UNC13A发生转录时，多余基因无法正常剪接，最终使得错误编码UNC13A蛋白。这一结论是与TDP-43蛋白是高度相关的，关键问题是，UNC13A 缺失如何导致神经退行性疾病？）。

UNC13A是神经元间通讯的重要组成部分，控制神经递质分子的释放。科学家发现核 TDP-43 的核内水平下降导致编码几种参与神经传递的蛋白质的转录本的都发生了错误剪接。这表明神经传递特性的变化可能在 渐冻症 和 FTD 中具有普遍作用（TDP-43是该类疾病的标志物，同时和多种神经传递的蛋白质都有含量相关性，说明该类疾病和神经传递特性有关）。

以前有人假设，UNC13A 可能通过促进兴奋性神经递质谷氨酸的释放而导致神经退行性变，已知谷氨酸具有毒性作用，可导致神经元死亡（经典假说，可以看药理书）。然而，目前的研究推翻这种情况，主要是因为 UNC13A 缺失会导致谷氨酸释放减少。此外，过去的工作不支持 UNC13A 介导的神经传递变化会导致神经退行性变的观点。完全缺乏 UNC13A 的小鼠突变体在出生时死亡，但神经系统的发育接近正常，而携带导致神经传递改变的 UNC13A 突变版本的小鼠不会出现神经退行性变的迹象。（但 UNC13A 依赖性神经传递的变化？可能不是本身介导到，而是通过其他方式间接介导的，见前一段）

一种可能的机制，是成熟神经元中 UNC13A 的表达下降会影响神经元的活力。也可能是神经元损失会阻止神经传递，而UNC13A损失预计会产生类似的影响—渐冻症或FTD患者中缺乏 UNC13A 的神经元的存在可能对神经元退化产生类似的后果，例如促进肌肉损失。

后记：

尽管许多细节仍有待解决，但这两项研究提出了一系列有希望的研究方向。例如，错误剪接的UNC13A是否有可能有助于诊断 渐冻症 和 FTD 并监测疾病进展？UNC13A 丢失是否与涉及 TDP-43 的其他神经退行性疾病相关，例如在前两种疾病的好基友阿尔茨海默病和帕金森病中？尽管超出了当前研究的范围，但人们很容易推测UNC13A作为减缓疾病进展和改善 渐冻症 和 FTD 患者预后的治疗靶点的潜力。