Meta分析系列之初探meta
一、前言
近几年meta分析热度不减，大家对之趋之若鹜，一方面meta分析作为系统综述里的一个定量方法，能把所有证据有规律的整合起来，得到的结果证据等级直线上升，能甩传统的定性综述好几条街。同时，meta分析相对其他手段的文章，它更简单易学，而且不用做实验。这么一看，meta分析的文章简直是苦苦追寻科研机会的学生和临床工作者的福音呀！
那么问题来了，什么是meta分析呢？
Meta-analysis，国内也称“荟萃分析”。中文译为“元分析”，定义是：对具有相同研究目的的多个研究结果进行统计分，定量综合的一种研究方法。经过多年发展，meta分析已经成为循证医学对文献资料进行系统综述的基本统计方法，广泛应用于医学研究的各个领域,包括病因研究、临床试验、诊断、治疗和预后研究等。
那么说了这么多，我们便进入到这一简单易学，并且证据等级顶天的“福音”简介中吧！
二、Meta分析具体流程
1.选题
（1）选题是meta分析重要环节之一，根据刘鸣主编的《系统评价、Meta-分析设计与实施方法》一书中提及，选题应遵循实用性、必要性、科学性、创新性、可信性五大原则。从一定程度上来说，选题直接决定了该meta分析的价值，关乎着研究质量的高低，决定了工作量大小。
（2）一个完整的meta分析问题应该详细说明研究对象（participants）、干预（interventions）、对照（comparisons）和结局（outcomes），也就是循证医学里常说的PICO原则。
2.检索策略的制定，以及文献检索。
（1）系统评价要求尽可能全面地收集全世界所有与问题相关的临床研究，规范科学的检索策略可以保证更好更全面地收集到与问题相关的文献，一般采用主题词加自由词的检索策略。
（2）同时我们要明确检索来源，为全面查找所有相关临床研究,凡是可能收录了与研究问题相关的原始研究数据库均应考虑在内,系统评价检索来源主要包括:①综合性文献数据库资源如MEDLINE、EMBASE、Cochrane;②专业数据库,如专业小组资料库、中医药库等;③查找其他相关资源,包括在研临床试验库;人工检索相关杂志、灰色文献和已发表研究参考文献;检索美国科学引文索引数据库(aciencecitationindex,SCl)或与研究通讯作者联系等。
3.确定纳入和排除标准，剔除不符要求的文献
（1）初步筛选：
按照你设定的PICOS的条件，严格筛选文献，剔除不符合要求的文献。
P（population):关注什么样的人群/患者
I（intervention):采取什么样的干预措施
C(Control): 对照措施是什么
O（outcomes):结局指标有哪些
S（study):纳入哪些研究设计
（2）在文献初筛过程中，用到的最多的软件当属Endnote了，我们可以通过这款软件快速的浏览文献的标题和摘要等信息，并且分类，可以快速的在海量的文献里筛选出我们需要的文献。我们的公众号里提供了软件安装包，大家需要的可以自取呀！
（3）全文筛选：
对于初筛选出可能合格的文献，我们需要下载全文。通过仔细阅读全文和评估文献的方法学，进一步的确定该文章的研究类型、结局指标、文中的数据是否符合我们的需要。进一步排除一些我们不需要的文章，最终决定纳入哪些文献。经过这一轮的筛选，最后纳入的所有文章，才是我们meta分析需要的文章。这里推荐使用sci-hub，谷歌学术，文献部落或付费数据库下载全文。
4.质量评价
（1）在纳入了一些文献进入meta分析后，我们需要进行文献质量的评估。如果不进行质量评价的话，那么便有可能出现纳入文章质量不佳的尴尬情况。
（2）进行质量评价，可以采用Cochrane,Jadad,GRADE的文献评估方法。随机对照试验主要使用Cochrane风险偏倚评估工具(目前公认为评价RCT偏倚风险的最佳工具)，观察性研究(病例-对照研究、队列研究)可以使用NOS量表。
5.资料选择、数据及相关信息提取
因为meta分析是要集合别人的文章来整合内容，所以我们需要提取纳入文章中的一些数据及相关信息，最终形成一个自己的数据提取表，这个时候就需要我们仔细阅读文章。
提取的主要内容如下：
（1）文献的基本信息，如发表刊物、文献名称、作者名称、发表年代等。
（2）研究的类型和方法学特征，如观察性研究还是试验性研究。
（3）研究对象特征，如样本含量，研究人群的性别年龄和种族等基本特征,患者的诊断标准及对照组的选择标准等等。
（4）干预措施和结局测量指标
（5）meta分析的效应指标（HR、OR、RR）有的可以直接从文献中获取,有的需要经过对文献中的数据进行计算后获得。
6.合并效应量以及效应量的选择
Meta分析需要将多个同类研究的结果合并成某个单一的效应量，所以我们需要选取一个新的效应量来表示这个经过合并后的单一效应量。
如果需要分析的变量是二分类变量，可选择比值比（OR）、相对危险度（RR）或危险度（RD）为合并统计量,用于描述多个研究的合并结果。
如果需要分析的变量是连续型变量,可选择加权均数(weighted mean difference,WMD)或标准化均数差(standardizedmean difference,SMD)为合并统计量。
生存资料的效应指标是危险比(hazardratio, HR)，生存资料有时候也可当作二分类变量处理，采用RR、OR。
7.异质性分析
meta分析的核心是把不同研究的效应量合并到一起，然而不同的研究之间的结果和研究方法，以及人群都是存在差异的，所以这其中必然是有异质性。总的来说，异质性可以分为方法学上的异质性和生物效应间的异质性。
方法学异质性是指同一主题研究方法不同，选择的对照不同或收集资料的方法不同造成的。
生物学效应异质性是由于研究人群的特征不同造成的，如年龄、性别和种族等。
当我们需要获知多个相同研究目的的研究统计量是否具有异质性时，我们就需要进行异质性检验,又称同质性检验。常用的异质性检验方法有：CochraneQ检验，I²检验。
一般认为Q检验P值小于0.05，有异质性，P值大于0.05，则无异质性。I²检验，I²≥0%，无异质性，I²≥25%有轻度异质性，I²≥50%有中度异质性，I²≥75%有重度异质性。
Meta分析的文章存在异质性是十分正常的。按照统计学原理，只有同质的资料才能进行统计量合并，反之不能，所以面对多个研究之间的异质性，那么我们应该如何应对呢？
（1）亚组分析，可以把研究对象细分，如按人群的种族分或按指标的测量方法分。看看各组的组内异质性是不是还很大，判断哪些因素是显著的异质性来源。
（2）Meta回归，可以分析自变量与统计学异质性的关联
（3）采用随机效应模型进行合并。
8.发表偏倚分析
发表偏倚是meta分析最常见的系统误差，所以这一步的讨论是十分重要的。在这里我们要知道如何发现发表偏倚。
（1）漏斗图(funnel plots)是从直观上识别发表偏倚的方法。
（2）Egger法和Begg法，有研究认为当纳入研究数较少或发表偏倚较小时，Egger较Begg更敏感。
（3）Rosenthal抽屉文献法，又称失安全系数。失安全系数越大，说明发表偏倚越小，meta分析结果越稳定。
（4）剪补法(Duvaland Tweedie trim and fill method)
三、写在最后
讲到这儿，大致的meta分析流程已展现给大家了。由于篇幅有限，各个步骤的具体实施方法和细节我们将在之后陆续更新，关注我们，防止迷路哦！
[参考资料]
[1] 《系统评价、Meta-分析设计与实施方法》
[2]《Meta分析软件应用与实例解析》
图 | 网络
文 | 拾号
