努尔哈赤趁明朝不备，就攻取了抚顺等一些地区，连败明军。这下子，连终日纵情声色，万事不理的明神宗也着了慌。在次年二月调集了近9万兵力，连同13000多朝鲜兵，共计约有10余人，号称47万大军，由辽东经略（重要军事任务时特设的官职，掌管一路或数路军、政事务，职位高于总督）杨镐指挥，企图一举将后金歼灭。
明政府的军队兵分四路，第一路以山海关总兵杜松为指挥，由抚顺东向苏子河谷打去，第二路由辽东总兵李如柏指挥，由清河地区出鸦鹘关（辽宁省新宾满族自治县苇子峪镇境内）向东，第三路由开原总兵马林指挥，同时有朝鲜兵13000多人，出宽奠口由南向北。经略杨镐坐镇沈阳为总指挥，四路兵马都共同攻向赫图阿拉（辽宁省新宾满族自治县永陵镇）。其中，南路刘廷的部队最先行动，而杜松带领的第一路为全军的主力，共有兵力30000余人。并且，这一路军队的行军路途比较平坦易行，两天之内就可以到达赫图阿拉，对后金的威胁最大。而其他三路山高水险，行进困难，一时不容易到达。
明军的这种分兵合击，声东击西的战略却让努尔哈赤有所洞察。他在分析军事形势时就对各个部的将领们说：“明军要让我们首先见到南路有兵，诱我南下。而他们由抚顺这一方向来的那部兵必是重兵，应当立即投入战斗，打败这一路军，那么其他路的兵就不用害怕了。”
努尔哈赤抓住了明军兵力分散的弱点，采取了凭你几路来，我只一路去的战略，对于最先告急的南路，并不增援，仅是用原来驻守在那里的500人进行抵御，而集中了八旗中所有的军队和部落将领的亲兵10万人左右，向西去抵抗兵马最多、威胁最大的杜松那路明军。
明朝将领杜松虽然勇猛，但是没有什么谋略，他轻敌冒进，想占头功。杜松一路很快开抵萨尔浒。这里隔着浑河是界凡（建州女真的“界藩寨” ），当时，后金征调的15000个役夫正在构筑界凡城，仅有400人的军队在守卫。杜松想趁后金大军还没有到来之前，迅速占领界凡，于是，就辎重和20000人马留在萨尔浒，自己带领10000精锐人马强渡浑河，进攻界凡。其实，这里的后金军队早有准备，预先就把浑河的上游堵起来了，等到明军刚渡河一半时，就决堵放流，把明军淹死了大半，而且浑河两岸就这样失去了联系和相互支援。
努尔哈赤率军赶到后，却不用主力部队去解界凡之围，而只是派了两旗的兵力去救援界凡，却用了六旗的兵力去包抄明军的后路，出其不意地去攻打杜松在萨尔浒的大营。
金兵突然而降，萨尔浒的明军仓皇失措，匆忙之间列阵对战。这一天，黑雾弥天，几步远的距离都分辨不出来是什么东西，明军没有办法，只得燃起火炬，这正好又为金兵提供了方便。金兵从暗处向明军射击，雨点般的箭向明军射来。这时，明军处在明处却看不清金兵在什么地方，把铳炮都放到附近的柳林中去了。这时，金兵趁势发起进攻，顷刻之间，明军的防线就此突破，溃不成军。金兵狠追猛杀，明军的尸体布满山野，鲜血染红了萨尔浒山冈。
在萨尔浒的明军被歼灭后，金兵马不停蹄地渡过浑河，从背后包抄攻打界凡的杜松军队，攻城的明军听说大营被攻破，军心动摇，士气瓦解，再加上腹背受敌，很快就被金兵歼灭了，杜松等将领也都力战身死。
那天晚上，马林率领的第三路军开至萨尔浒三四十里的尚间崖（在萨尔浒东北），听到杜松全军覆没的消息，当时就吓破了胆。第二天，努尔哈赤率领军队来进攻，明军还没有交战，就吓得大败而逃，不过只有马林自己逃脱了，其余的兵士全被歼灭。
由南北上的第四路刘廷的军队，这时还不知道萨尔浒的明军战败的情况，努尔哈赤就命令那些战败的明军士兵作为伪装，并拿着杜松的令箭，到刘廷的军营中假报军情，说杜松的军队已经大获全胜，引诱刘廷的部队深入，刘廷信以为真，立即引军深入，这样就中了金兵的埋伏。结果，刘廷阵中战死，第四路明军也就迅速被歼灭了。
经略杨镐闻报三路兵马都战败，就急忙下令第二路的李如柏退兵，这样，这路军兵才得以全师而还。
这一仗，明朝损失士兵46000多人，将领300余员。
萨尔浒战役之后，后金和明王朝的力量对比发生了重大变化。随着后金军事力量的增强，努尔哈赤的政治野心和掠夺财富的欲望也就越来越大了。
后金开始有防御转入进攻，而明朝的力量大衰，不得不从进攻转入防御了。
