2017诺贝尔生理学或医学奖：控制昼夜节律的分子机制
卡罗琳斯卡研究所的诺贝尔大会今天决定将2017年诺贝尔生理学或医学奖联合颁发给杰弗里·霍尔（Michael C. Hall），迈克尔·罗斯巴克（Michael Rosbash）和迈克尔·怀特（Michael W. Young），他们发现了控制昼夜节律的分子机制。
地球上的生命适应我们星球的旋转。多年来，我们知道，生物体，包括人类，都有一个内部的生物钟，可以帮助他们预测和适应当今的正常节奏。但这个时钟实际上如何工作？ Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash和Michael W. Young通过不断的研究窥探了我们的生物钟，并阐明其内在的工作。他们的发现解释了植物，动物和人类如何适应他们的生物节奏，使其与地球的革命同步。
他们使用果蝇作为示范生物，分离出一个控制正常日常生物节律的基因。他们表明，该基因编码一种在夜间积聚在细胞中的蛋白质，然后在白天降解。随后，他们发现了这种机器的其他蛋白质组分，暴露了控制细胞内自持式发条的机制。我们现在认识到，生物钟通过其他多细胞生物（包括人类）的细胞中的相同原理起作用。
我们的内在时钟使我们的生理适应当今极其不同的阶段。时钟调节关键功能，如行为，激素水平，睡眠，体温和新陈代谢。当我们的外部环境和内部生物钟之间存在暂时的不匹配时，例如当我们穿过几个时区并遇到“时差”时，我们的幸福就会受到影响。还有迹象表明，我们的生活方式与我们内部计时员所规定的节奏之间的慢性偏差与各种疾病的风险增加有关。
大多数生物体预期并适应日常环境变化。 18世纪，天文学家让·雅克·德奥图斯·德马兰（Jean Jacques d'Ortous de Mairan）研究了含羞草植物，并发现在白天，叶子向太阳开放，黄昏时关闭。他想知道如果植物处于不断的黑暗中，会发生什么。他发现，独立于日常阳光下，叶子继续遵循正常的日常振荡。植物似乎有自己的生物钟。
其他研究人员发现，不仅植物，还有动物和人类，都有一个生物钟，有助于准备我们的生理学的一天的波动。这种经常性的适应被称为心理心律，起源于拉丁语的意思是“周围”，并且意思是“天”。但是，我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。
在20世纪70年代，Seymour Benzer和他的学生Ronald Konopka，开展了一项研究，以表明是否有可能确定控制果蝇昼夜节律的基因。他们证明了未知基因中的突变扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。他们命名这个基因期。但是，这种基因如何影响昼夜节律？
今年的诺贝尔奖得主也正在研究果蝇，旨在了解时钟的实际运作。 1984年，在波士顿布兰迪斯大学和纽约洛克菲勒大学迈克尔·杨（Michael Young）、杰弗里·霍尔（Michaelrey Rosbash）和迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）成功地隔离了这个时期的基因。杰弗里·霍尔（Michael Jeffrey Hall）和迈克尔·罗斯沙什（Michael Rosbash）接着发现PER，晚上编码的蛋白质在夜间积累，白天降解。因此，与昼夜节律同步，PER蛋白水平在24小时周期内振荡。
下一个关键目标是了解如何产生和维持昼夜节律的振荡。 Jeffrey Hall和Michael Rosbash假设PER蛋白阻断了周期基因的活性。他们认为，通过抑制反馈回路，PER蛋白可以阻止其自身的合成，从而以连续的循环节律调节其自身的水平。
这个模型是诱人的，但是少了几个关键拼图。为了阻断周期基因的活性，在细胞质中产生的PER蛋白将必须到达细胞核。 Jeffrey Hall和Michael Rosbash已经表明，PER蛋白在晚上建立在细胞核中，但是它是如何到达的？ 1994年，迈克尔·杨（Michael Young）发现了一种永恒的第二个时钟基因，它编码正常昼夜节律所需的TIM蛋白。在优雅的工作中，他表明当TIM结合PER时，两种蛋白质能够进入细胞核，在那里它们阻断了生物体的活性，从而关闭了抑制反馈环。
这种监管反馈机制解释了细胞蛋白水平的这种振荡如何出现，但是问题依然存在。什么控制振荡的频率？ Michael Young确定了另一个基因，双倍编码DBT蛋白，延缓了PER蛋白的积累。这提供了如何调整振荡以更紧密地匹配24小时周期的洞察力。
获奖者的范式转变发现为生物钟建立了重要的机械原理。在接下来的几年中，阐明了发条机制的其他分子成分，解释了其稳定性和功能。例如，今年的获奖者确定了激活周期基因所需的其他蛋白质，以及光可以同步时钟的机制。
生物钟涉及我们复杂生理学的许多方面。我们现在知道，包括人类在内的所有多细胞生物体都使用类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都被生物钟调节，因此，精心校准的昼夜节律将我们的生理学调整到一天的不同阶段。自从三位获奖者的创新发现以来，昼夜节律生物学发展成为一个广泛而高度动态的研究领域，将对我们的健康和福祉产生深远影响。
